Variación del número de copias y dosificación génica

Los genomas varían no solo en letras individuales, sino también en la cantidad de copias de un segmento que contienen. La variación del número de copias (CNV) —deleciones y duplicaciones de segmentos de ADN, que a menudo abarcan genes completos— altera la dosificación génica, es decir, el número de copias funcionales de un gen. Dado que la cantidad de un producto génico puede ser tan relevante como su secuencia, los cambios en la dosificación constituyen un eje importante de la variación genómica y las enfermedades.

Definition

La variación del número de copias es la ganancia (duplicación) o pérdida (deleción) de segmentos de ADN, de modo que el número de copias difiere entre genomas; la dosificación génica es el número de copias funcionales de un gen, lo que influye en la cantidad de su producto que se produce.

Scope

Este tema aborda la variación del número de copias como un cambio estructural en el genoma y el concepto de dosificación génica que afecta, incluyendo cómo se descubren las CNV y por qué la sensibilidad a la dosificación hace que algunos genes sean vulnerables a los cambios en el número de copias. Es material de referencia y educativo, y describe las asociaciones con enfermedades de manera general, en lugar de como una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué es una variante del número de copias y en qué se diferencia de una mutación puntual?
• ¿Cómo altera el cambio en el número de copias génicas la dosificación génica y el fenotipo?
• ¿Qué genes son sensibles a los cambios en la dosificación?
• ¿Cómo se detectan las variantes del número de copias en el genoma?

Key concepts

• Variación del número de copias (CNV)
• Deleción y duplicación
• Dosificación génica
• Sensibilidad a la dosificación (haploinsuficiencia y triplosensibilidad)
• Variación estructural
• Polimorfismo del número de copias
• Trastornos genómicos

Mechanisms

Una CNV surge cuando un segmento de ADN se duplica o se elimina, generalmente a través de la recombinación entre secuencias similares, de modo que un genoma porta más o menos copias de los genes dentro de ese segmento. Cambiar el número de copias altera la dosificación génica: con menos copias, la célula puede producir muy poco de un producto (relevante cuando una sola copia funcional es insuficiente, es decir, sensibilidad a la dosificación), y con copias adicionales, puede producir demasiado. Para los genes sensibles a la dosificación, estos cambios cuantitativos pueden ser suficientes para alterar el fenotipo, aunque la secuencia codificante del gen permanezca inalterada. Las CNV se identifican a nivel genómico comparando la profundidad o intensidad de la secuencia en los genomas para detectar regiones presentes en números anormales.

Clinical relevance

Las variantes del número de copias contribuyen a una variedad de trastornos genómicos, y evaluar si una deleción o duplicación se superpone con un gen sensible a la dosificación forma parte de la interpretación de la variación estructural. Este tema describe los conceptos estructurales y de dosificación que subyacen a dicha interpretación con fines de referencia y educación; no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

Los estudios de genomas humanos demuestran que la variación del número de copias es común: cada genoma porta muchas CNV, y colectivamente representan una parte sustancial de los pares de bases que difieren entre individuos —comparable o superior a las diferencias de un solo nucleótido en la secuencia total afectada—, lo que convierte la variación de la dosificación en una característica extendida de la diversidad genética humana normal.

Evidence & guidelines

El reconocimiento de que el polimorfismo del número de copias es omnipresente en genomas sanos provino de estudios basados en microarrays, y los métodos para descubrir y genotipar la variación estructural, incluidas las CNV, se han sistematizado en la era de la secuenciación; estos proporcionan la base de referencia para cómo se mide e interpreta el número de copias.

History

Hasta principios de la década de 2000, la variación genética se enmarcaba principalmente en términos de nucleótidos individuales. Los estudios de microarrays revelaron entonces que las grandes duplicaciones y deleciones son comunes incluso entre personas sanas, estableciendo la variación del número de copias como una clase importante de variación genómica; la secuenciación posteriormente refinó su descubrimiento y vinculó cambios específicos en la dosificación con trastornos genómicos.

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia una variante del número de copias de una mutación de una sola letra?

Una mutación puntual cambia una base en un gen, mientras que una variante del número de copias duplica o elimina un segmento completo de ADN, modificando cuántas copias de uno o más genes están presentes en lugar de alterar una única posición.

¿Por qué es importante el número de copias génicas?

Para los genes sensibles a la dosificación, la cantidad de producto producido es importante; muy pocas copias pueden generar una cantidad insuficiente y las copias adicionales, una cantidad excesiva, por lo que un cambio en la dosificación génica puede afectar el fenotipo incluso cuando la secuencia de cada copia es normal.