Reordenamientos Cromosómicos Estructurales

Los reordenamientos cromosómicos estructurales son cambios en la disposición, orientación o número de copias de segmentos cromosómicos que surgen cuando los cromosomas se rompen y se vuelven a unir de forma anómala. A diferencia de las anomalías numéricas, que alteran el recuento de cromosomas completos, los reordenamientos estructurales remodelan la organización interna de los cromosomas —eliminando, duplicando, invirtiendo o reubicando bloques de ADN— y subyacen a una gran parte de los hallazgos genéticos congénitos, del desarrollo y oncológicos.

Definition

Un reordenamiento cromosómico estructural es una alteración de la estructura cromosómica producida por una o más roturas seguidas de una reunión anómala, lo que da como resultado un segmento que está delecionado, duplicado, invertido o translocado en relación con el complemento cromosómico normal.

Scope

Esta área orienta al lector sobre las principales categorías de cambio estructural: deleciones y duplicaciones (ganancias y pérdidas de segmentos), inversiones y translocaciones (reorientación e intercambio de segmentos), y la distinción entre reordenamientos equilibrados y desequilibrados. Explica cómo se forman estos reordenamientos, cómo se detectan mediante cariotipado y micromatrices cromosómicas, y por qué algunos son clínicamente silenciosos en los portadores mientras que otros producen fenotipos. Es una visión general de referencia dentro de la citogenética, no una guía clínica.

Sub-topics

• Reordenamiento Equilibrado Versus Desequilibrado
• Deleción y Duplicación
• Inversión y Translocación

Core questions

• ¿Qué segmento de qué cromosoma está alterado y en qué medida?
• ¿El reordenamiento es equilibrado (sin ganancia o pérdida neta de material) o desequilibrado (ganancia o pérdida neta)?
• ¿Qué mecanismo molecular generó el reordenamiento?
• ¿El reordenamiento interrumpe o desregula genes sensibles a la dosis?

Key concepts

• Punto de ruptura y reunión
• Ganancia y pérdida del número de copias
• Sensibilidad a la dosis (haploinsuficiencia y triplosensibilidad)
• Reordenamiento equilibrado versus desequilibrado
• Cariotipo y nomenclatura ISCN
• Micromatriz cromosómica y variación del número de copias
• Recombinación homóloga no alélica

Mechanisms

Los reordenamientos estructurales se originan a partir de roturas de doble cadena de ADN que se reparan incorrectamente, o de la recombinación entre secuencias similares (homólogas no alélicas) como las repeticiones de bajo número de copias. Hastings y sus colegas describen las principales vías para el cambio en el número de copias —recombinación homóloga no alélica, unión de extremos no homólogos y mecanismos basados en la replicación— que en conjunto explican las deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones. La consecuencia clínica de un reordenamiento depende en gran medida de si se gana o se pierde material genético y de si los genes sensibles a la dosis se encuentran dentro o cerca del segmento afectado; los reordenamientos equilibrados con puntos de ruptura intactos suelen ser fenotípicamente silenciosos, mientras que los cambios desequilibrados alteran la dosis génica.

Clinical relevance

Los reordenamientos estructurales se detectan en el diagnóstico prenatal, la evaluación de la discapacidad del desarrollo y las anomalías congénitas, y la citogenética del cáncer, y proporcionan información para el asesoramiento sobre el riesgo de recurrencia para los portadores de reordenamientos equilibrados. El consenso profesional posiciona la micromatriz cromosómica como una prueba de primera línea para la discapacidad del desarrollo o las anomalías congénitas inexplicables porque detecta ganancias y pérdidas submicroscópicas que el cariotipado no detecta. Esta entrada describe cómo se categorizan y detectan estos hallazgos y no es una base para decisiones individuales de diagnóstico o tratamiento.

Epidemiology

Las translocaciones recíprocas equilibradas y las translocaciones robertsonianas se encuentran entre los hallazgos estructurales más comunes en la población general, mientras que las variantes submicroscópicas del número de copias son detectables en una fracción sustancial de individuos evaluados por trastornos del desarrollo. Las frecuencias precisas dependen del método de detección, ya que la micromatriz resuelve cambios muy por debajo del límite del cariotipado convencional.

Evidence & guidelines

Miller y sus colegas (2010) emitieron una declaración de consenso, respaldada por organizaciones de genética clínica, recomendando la micromatriz cromosómica como prueba diagnóstica de primera línea para individuos con discapacidades del desarrollo o anomalías congénitas inexplicables, lo que refleja su mayor rendimiento diagnóstico para variantes estructurales submicroscópicas que el cariotipado convencional.

History

El reconocimiento del cambio cromosómico estructural siguió al establecimiento de técnicas precisas de recuento y bandeo de cromosomas humanos a mediados del siglo XX, lo que permitió visualizar deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones en el cariotipo. El posterior advenimiento de métodos moleculares y basados en matrices, revisados por Alkan y sus colegas, reveló un panorama mucho más amplio de variación estructural submicroscópica de lo que la microscopía óptica podía resolver.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

¿En qué se diferencian los reordenamientos estructurales de las anomalías cromosómicas numéricas?

Las anomalías numéricas cambian el número de cromosomas completos (por ejemplo, un cromosoma extra), mientras que los reordenamientos estructurales alteran la organización interna de uno o más cromosomas al eliminar, duplicar, invertir o reubicar segmentos.

¿Por qué algunos reordenamientos estructurales no causan síntomas?

Los reordenamientos equilibrados que no añaden ni eliminan material genético, y que no alteran genes importantes en sus puntos de ruptura, a menudo mantienen intacta la dosis génica, por lo que un portador puede no presentar características clínicas aunque la estructura cromosómica sea anómala.