Strukturelle Genomik und Strukturvarianten

Strukturvarianten sind eine Klasse genetischer Unterschiede, bei denen DNA-Segmente – typischerweise größer als eine einzelne Basenänderung – deletiert, dupliziert, inseriert, invertiert oder translokiert werden, wodurch die Kopienzahl, Orientierung oder Position von Genomabschnitten verändert wird. Zusammen mit den chromosomalen Aberrationen, aus denen sich das Forschungsfeld entwickelte, machen Strukturvarianten einen großen Anteil der Basenpaare aus, die sich zwischen zwei menschlichen Genomen unterscheiden, und tragen wesentlich sowohl zur normalen Variation als auch zu Krankheiten bei.

Definition

Strukturvarianten umfassen genomische Veränderungen, die DNA-Segmente betreffen – konventionell solche von etwa einem Kilobase oder größer, obwohl die Detektion inzwischen auch kleinere erfasst – einschließlich Deletionen, Duplikationen, Kopienzahlvarianten, Insertionen, Inversionen und Translokationen, die als Ergänzung zu Einzelnukleotid- und kurzen Indel-Variationen betrachtet werden.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die Art und Weise ein, wie das Genom auf der Ebene von Segmenten und nicht von einzelnen Nukleotiden variiert. Er fasst die operativen Grundlagen der Detektion und Klassifizierung von Kopienzahlvarianten, den Katalog der Strukturvariantentypen und die mutativen Mechanismen, die sie erzeugen, die Wiederholungsarchitektur (segmentale Duplikationen), die spezifische Genomregionen für wiederkehrende Rearrangements prädisponiert, die mobilen Elemente, die das Genom aktiv umgestalten, und die populationsbezogene Organisation der Variation in Haplotypen zusammen. Es handelt sich um eine Referenzorientierung, nicht um eine klinische Leitlinie.

Sub-topics

• Kopienzahlvarianten: Nachweis und Klassifizierung
• Haplotypenblöcke und strukturelle Organisation auf Populationsebene
• Mobile Elemente und Transposable Elemente
• Segmentale Duplikationen und genomische Störungsregionen
• Strukturvarianten: Typen und Mechanismen

Core questions

• Welche Arten von Strukturvarianten gibt es und durch welche Mechanismen entstehen sie?
• Wie werden Kopienzahl- und Strukturvarianten aus genomischen Daten detektiert, dimensioniert und klassifiziert?
• Welche Merkmale der Genomarchitektur prädisponieren bestimmte Regionen für wiederkehrende Rearrangements?
• Wie verteilen sich Strukturvarianten über Populationen und wie stehen sie in Beziehung zur Haplotypstruktur?

Key concepts

• Strukturvariante (SV)
• Kopienzahlvariante (CNV)
• Balanciertes vs. unbalanciertes Rearrangement
• Wiederkehrende vs. nicht-wiederkehrende Varianten
• Segmentale Duplikation und genomische Architektur
• Mobile Elementinsertion
• Haplotyp und Kopplungsungleichgewicht

Mechanisms

Strukturvarianten entstehen auf verschiedenen Wegen. Rekombinationsbasierte Mechanismen – hauptsächlich nicht-allelische homologe Rekombination zwischen hochähnlichen Wiederholungskopien wie segmentalen Duplikationen – erzeugen wiederkehrende Deletionen und Duplikationen mit gemeinsamen Bruchpunkten. Replikationsbasierte Mechanismen, einschließlich Fork Stalling and Template Switching und Microhomology-Mediated Break-Induced Replication, erzeugen nicht-wiederkehrende und oft komplexe Rearrangements. Nicht-homologe Endverknüpfung repariert Doppelstrangbrüche auf Weisen, die Sequenzen deletieren oder inserieren können, und Retrotransposition kopiert mobile Elemente an neue Stellen. Diese Prozesse verändern die Kopienzahl, die Sequenzorientierung oder die genomische Lokalisation, und ihre Spuren werden aus Sequenzierungs- und Array-Daten zurückgelesen, um die Varianten zu detektieren und zu klassifizieren.

Clinical relevance

Strukturvarianten liegen einem erheblichen Teil genetischer Erkrankungen zugrunde, von wiederkehrenden Mikrodeletions- und Mikroreduplikationssyndromen, die durch die genomische Architektur vermittelt werden, bis hin zu somatischen Rearrangements bei Krebs. Das Verständnis, wie solche Varianten detektiert und klassifiziert werden, ist grundlegend für die Interpretation genomischer Befunde in den Gesundheitswissenschaften. Dieser Bereich beschreibt, wie Strukturvarianten konzeptualisiert und gemessen werden, und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

Epidemiology

Große Referenzprojekte haben gezeigt, dass Strukturvarianten, obwohl sie zahlenmäßig weit weniger häufig sind als Einzelnukleotidvarianten, mehr Basenpaare insgesamt zwischen Genomen beeinflussen. Die 1000 Genomes Strukturvariantenkarte katalogisierte Zehntausende von Strukturvarianten bei Tausenden von Individuen aus mehreren Populationen und etablierte Basisfrequenzen sowie die relative Häufigkeit von Deletionen, Duplikationen und mobilen Elementinsertionen über menschliche Abstammungslinien hinweg.

History

Die Untersuchung großskaliger genomischer Veränderungen begann mit der Zytogenetik und der Erkennung sichtbarer chromosomalen Aberrationen. Array-basierte und Sequenzierungstechnologien in den 2000er Jahren zeigten, dass submikroskopische Kopienzahl- und Strukturvarianten selbst bei gesunden Individuen weit verbreitet sind, wodurch Strukturvarianten als routinemäßiger Bestandteil des Genoms und nicht als seltenes pathologisches Ereignis neu eingeordnet wurden. Referenzkataloge aus den HapMap- und 1000 Genomes-Projekten sowie aus fokussierten Strukturvariantenstudien stellten diese Variation dann auf eine populationsbezogene Grundlage.

Debates

Wie vollständig können Short-Read-Sequenzierungen Strukturvarianten erfassen?

Short-Read-Daten detektieren Deletionen und viele Kopienzahländerungen gut, übersehen jedoch systematisch Insertionen, Inversionen und Varianten, die in repetitiven oder duplizierten Regionen eingebettet sind; das Forschungsfeld diskutiert weiterhin, wie viel von der Landschaft der Strukturvarianten verborgen bleibt, bis Long-Read- und Assemblierungs-basierte Methoden universell angewendet werden.

Key figures

• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler
• James R. Lupski
• Charles Lee
• Matthew Hurles

Seminal works

• feuk-2006
• alkan-2011
• sudmant-2015
• 1000genomes-2015

Frequently asked questions

Wie unterscheiden sich Strukturvarianten von Einzelnukleotidvarianten?

Eine Einzelnukleotidvariante verändert eine Base, während eine Strukturvariante ein ganzes DNA-Segment verändert – es deletiert, dupliziert, inseriert, invertiert oder verlagert – und somit viele Basen gleichzeitig betrifft und mit anderen Methoden detektiert wird.

Sind Strukturvarianten immer schädlich?

Nein. Die meisten Strukturvarianten sind häufige Polymorphismen, die von gesunden Menschen getragen werden; nur eine Untergruppe, die oft dosisempfindliche Gene oder spezifische Genomregionen betrifft, ist mit Krankheiten assoziiert.