Chromosomale Strukturvarianten

Chromosomale Strukturvarianten sind großräumige Umstrukturierungen des Genoms – Deletionen, Duplikationen, Insertionen, Inversionen und Translokationen –, die die Reihenfolge, Orientierung oder Menge der DNA über Segmente hinweg verändern, die von Kilobasen bis zu ganzen Chromosomenarmen reichen. Sie sind ein Hauptbestandteil der genetischen Vielfalt und eine wichtige Ursache für Krankheiten, manchmal indem sie die Gendosis verändern und manchmal indem sie Gene oder deren regulatorischen Kontext an den Umlagerungsbruchpunkten stören.

Definition

Chromosomale Strukturvariationen sind eine Klasse genomischer Veränderungen, die Segmente von typischerweise mehr als einem Kilobasen umfassen, einschließlich Deletionen, Duplikationen, Insertionen, Inversionen und Translokationen, die balanciert (kein Nettozugewinn oder -verlust von Material) oder unbalanciert (mit Zugewinn oder Verlust) sein können.

Scope

Dieses Thema behandelt strukturelle Umlagerungen von Chromosomen: balancierte Veränderungen wie Inversionen und reziproke Translokationen, die den gesamten genetischen Inhalt erhalten, und unbalancierte Veränderungen wie Deletionen und Duplikationen, die ihn verändern. Es wird erörtert, wie solche Varianten entstehen, wie sie nachgewiesen werden und durch welche Mechanismen sie Krankheiten verursachen. Dosisänderungen, die spezifisch durch die Kopienzahl definiert sind, werden im verwandten Thema über Kopienzahlvarianten ausführlicher behandelt; dieser Eintrag ist Referenzmaterial, keine klinische Leitlinie.

Key concepts

• Deletion und Duplikation
• Inversion
• Translokation (reziprok und Robertson'sche)
• Balancierte versus unbalancierte Umlagerung
• Bruchpunkt und Genstörung
• Nicht-allelische homologe Rekombination
• Genomische Störungen
• Positionseffekt

Mechanisms

Strukturvarianten entstehen durch verschiedene Mechanismen, darunter nicht-allelische homologe Rekombination zwischen repetitiven Sequenzen (bevorzugt in Regionen, die von segmentalen Duplikationen flankiert werden), nicht-homologe Endverknüpfung und replikationsbasierte Fehler. Die Krankheitsfolge hängt von der Art und dem Ort der Umlagerung ab: Unbalancierte Deletionen und Duplikationen verändern die Dosis der von ihnen umfassten Gene; balancierte Inversionen und Translokationen können harmlos sein, wenn sie Gene verschonen, können aber ein Gen an einem Bruchpunkt stören oder ein Gen von seinen regulatorischen Elementen trennen (ein Positionseffekt). Wiederkehrende Umlagerungen, die durch flankierende Repeats vermittelt werden, führen zu bekannten genomischen Erkrankungen (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). Große Populationsstudien haben Tausende von Strukturvarianten pro Genom katalogisiert, von denen die meisten gutartig sind (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

Strukturvarianten liegen vielen chromosomalen und genomischen Störungen zugrunde und tragen zu Entwicklungs- und Reproduktionsstörungen bei; balancierte Umlagerungen können bei einem Träger klinisch stumm sein, aber zu unbalancierten Ergebnissen bei Nachkommen führen. Verschiedene Assays (Karyotypisierung, chromosomales Microarray und Genomsequenzierung) detektieren unterschiedliche Größenbereiche und Typen von strukturellen Veränderungen. Dieses Thema beschreibt, wie solche Varianten entstehen und charakterisiert werden, und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Populationsweite Sequenzierungen zeigen, dass Strukturvarianten, obwohl zahlenmäßig weit weniger als Einzelnukleotidvarianten, mehr Basenpaare pro Genom insgesamt betreffen; die integrierte Karte von 2.504 Genomen katalogisierte Zehntausende von Strukturvarianten-Stellen, von denen die meisten häufig und gutartig sind (Sudmant et al., 2015).

Debates

Kann eine balancierte Umlagerung Krankheiten verursachen?

Eine balancierte Translokation oder Inversion erhält das gesamte genetische Material und kann gutartig sein, aber sie kann dennoch Krankheiten verursachen, wenn ein Bruchpunkt ein Gen oder seine regulatorische Region stört, und sie kann zu unbalancierten Gameten führen, die betroffene Nachkommen hervorbringen, sodass ein Gleichgewicht auf Chromosomenebene keine neutrale Wirkung garantiert.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einer balancierten und einer unbalancierten Umlagerung?

Eine balancierte Umlagerung (wie eine reziproke Translokation oder Inversion) reorganisiert die DNA ohne Nettozugewinn oder -verlust von genetischem Material, während eine unbalancierte Umlagerung (wie eine Deletion oder Duplikation) die insgesamt vorhandene DNA-Menge verändert.

Wie unterscheiden sich Strukturvarianten von Punktmutationen?

Punktmutationen verändern ein oder wenige Nukleotide, während Strukturvarianten größere Segmente – typischerweise ein Kilobase oder mehr – betreffen, die deletiert, dupliziert, invertiert oder verschoben werden, oft viele Gene oder deren Regulation gleichzeitig beeinflussend.