Strukturelle Chromosomenrearrangement

Strukturelle Chromosomenrearrangement sind Veränderungen in der Anordnung, Orientierung oder Kopienzahl von Chromosomensegmenten, die entstehen, wenn Chromosomen brechen und sich abnormal wieder verbinden. Im Gegensatz zu numerischen Abnormalitäten, die die Anzahl ganzer Chromosomen verändern, gestalten strukturelle Rearrangement die interne Organisation von Chromosomen um – indem sie DNA-Blöcke deletieren, duplizieren, invertieren oder verlagern – und sie liegen einem großen Teil der kongenitalen, entwicklungsbedingten und onkologischen genetischen Befunde zugrunde.

Definition

Ein strukturelles Chromosomenrearrangement ist eine Veränderung der Chromosomenstruktur, die durch einen oder mehrere Brüche gefolgt von einer abnormalen Wiedervereinigung entsteht, was zu einem Segment führt, das im Vergleich zum normalen Chromosomensatz deletiert, dupliziert, invertiert oder transloziert ist.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die Hauptkategorien struktureller Veränderungen ein – Deletionen und Duplikationen (Gewinn und Verlust von Segmenten), Inversionen und Translokationen (Neuorientierung und Austausch von Segmenten) sowie die Unterscheidung zwischen balancierten und unbalancierten Rearrangement. Er erläutert, wie solche Rearrangement entstehen, wie sie mittels Karyotypisierung und Chromosomen-Microarray nachgewiesen werden und warum einige bei Trägern klinisch stumm sind, während andere Phänotypen hervorrufen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht innerhalb der Zytogenetik, nicht um eine klinische Leitlinie.

Sub-topics

• Balancierte versus unbalancierte Rearrangements
• Deletion und Duplikation
• Inversion und Translokation

Core questions

• Welches Segment welchen Chromosoms ist verändert und in welchem Ausmaß?
• Ist das Rearrangement balanciert (kein Netto-Gewinn oder -Verlust von Material) oder unbalanciert (Netto-Gewinn oder -Verlust)?
• Welcher molekulare Mechanismus hat das Rearrangement hervorgerufen?
• Stört oder dysreguliert das Rearrangement dosisempfindliche Gene?

Key concepts

• Bruchpunkt und Wiedervereinigung
• Kopienzahlgewinn und -verlust
• Dosisempfindlichkeit (Haploinsuffizienz und Triplosensitivität)
• Balanciertes versus unbalanciertes Rearrangement
• Karyotyp und ISCN-Nomenklatur
• Chromosomen-Microarray und Kopienzahlvariation
• Nicht-allelische homologe Rekombination

Mechanisms

Strukturelle Rearrangement entstehen aus DNA-Doppelstrangbrüchen, die fehlerhaft repariert werden, oder aus Rekombinationen zwischen ähnlichen (nicht-allelischen homologen) Sequenzen wie Low-Copy-Repeats. Hastings und Kollegen beschreiben die Hauptwege zu Kopienzahlveränderungen – nicht-allelische homologe Rekombination, nicht-homologes Endjoining und replikationsbasierte Mechanismen –, die zusammen Deletionen, Duplikationen, Inversionen und Translokationen erklären. Die klinische Konsequenz eines Rearrangements hängt maßgeblich davon ab, ob genetisches Material gewonnen oder verloren wird und ob dosisempfindliche Gene innerhalb oder in der Nähe des betroffenen Segments liegen; balancierte Rearrangement mit intakten Bruchpunkten sind oft phänotypisch stumm, während unbalancierte Veränderungen die Gendosis beeinflussen.

Clinical relevance

Strukturelle Rearrangement werden in der pränatalen Diagnostik, bei der Abklärung von Entwicklungsstörungen und angeborenen Anomalien sowie in der Krebszytogenetik nachgewiesen und dienen der Beratung zur Wiederholungsrisikoberechnung für Träger balancierter Rearrangement. Der professionelle Konsens positioniert das Chromosomen-Microarray als Erstlinientest bei ungeklärten Entwicklungsstörungen oder angeborenen Anomalien, da es submikroskopische Gewinne und Verluste erkennt, die bei der Karyotypisierung übersehen werden. Dieser Eintrag beschreibt, wie diese Befunde kategorisiert und nachgewiesen werden, und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

Epidemiology

Balancierte reziproke Translokationen und Robertson-Translokationen gehören zu den häufigeren strukturellen Befunden in der Allgemeinbevölkerung, während submikroskopische Kopienzahlvarianten bei einem erheblichen Teil der Personen, die wegen Entwicklungsstörungen untersucht werden, nachweisbar sind. Die genauen Häufigkeiten hängen von der Nachweismethode ab, da das Microarray Veränderungen weit unterhalb der Grenze der konventionellen Karyotypisierung auflöst.

Evidence & guidelines

Miller und Kollegen (2010) veröffentlichten eine Konsenserklärung, die von klinisch-genetischen Organisationen unterstützt wurde und das Chromosomen-Microarray als diagnostischen Erstlinientest für Personen mit ungeklärten Entwicklungsstörungen oder angeborenen Anomalien empfiehlt, was seine höhere diagnostische Ausbeute für submikroskopische Strukturvarianten im Vergleich zur konventionellen Karyotypisierung widerspiegelt.

History

Die Erkennung struktureller Chromosomenveränderungen folgte der Etablierung genauer menschlicher Chromosomenzähl- und Banding-Techniken Mitte des 20. Jahrhunderts, die es ermöglichten, Deletionen, Duplikationen, Inversionen und Translokationen im Karyotyp zu visualisieren. Das spätere Aufkommen molekularer und array-basierter Methoden, die von Alkan und Kollegen rezensiert wurden, offenbarte eine weitaus größere Landschaft submikroskopischer Strukturvarianten, als die Lichtmikroskopie auflösen konnte.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

Wie unterscheiden sich strukturelle Rearrangement von numerischen Chromosomenaberrationen?

Numerische Abnormalitäten verändern die Anzahl ganzer Chromosomen (zum Beispiel ein zusätzliches Chromosom), während strukturelle Rearrangement die interne Organisation eines oder mehrerer Chromosomen durch Deletion, Duplikation, Inversion oder Verlagerung von Segmenten verändern.

Warum können einige strukturelle Rearrangement keine Symptome verursachen?

Balancierte Rearrangement, die weder genetisches Material hinzufügen noch entfernen und die keine wichtigen Gene an ihren Bruchpunkten stören, lassen die Gendosis oft intakt, sodass ein Träger möglicherweise keine klinischen Merkmale aufweist, obwohl die Chromosomenstruktur abnormal ist.