Kopienzahlvariationen

Kopienzahlvariationen (CNV) sind eine Form der strukturellen Variation, bei der DNA-Segmente in unterschiedlicher Kopienzahl zwischen Individuen vorliegen – typischerweise durch Deletionen, die die Kopienzahl reduzieren, oder Duplikationen, die sie erhöhen. CNVs reichen von Kilobasen bis zu Megabasen, machen einen erheblichen Teil der menschlichen genetischen Vielfalt aus und können den Phänotyp beeinflussen, indem sie die Dosis der von ihnen umfassten Gene verändern.

Definition

Eine Kopienzahlvariation ist eine strukturelle Variante, bei der ein DNA-Segment, konventionell ein Kilobase oder größer, in einer variablen Anzahl von Kopien relativ zu einem Referenzgenom vorliegt, hauptsächlich durch Deletionen (Kopienverlust) und Duplikationen (Kopiengewinn) entstehend.

Scope

Dieses Thema behandelt den Gewinn und Verlust von DNA-Kopien als eine eigenständige, dosisdefinierte Klasse struktureller Variationen: wie CNVs entstehen, wie ihre Dosiseffekte mit dem Phänotyp zusammenhängen und wie sie nachgewiesen und interpretiert werden. Es ergänzt das breitere übergeordnete Thema der chromosomalen Strukturvariationen, das auch balancierte Rearrangements umfasst. Dies ist Referenzmaterial zum Konzept, keine Anleitung zum klinischen Management.

Key concepts

• Kopiengewinn (Duplikation) und Kopienverlust (Deletion)
• Gendosis
• Dosisempfindlichkeit, Haploinsuffizienz und Triplosensitivität
• Nicht-allelische homologe Rekombination
• Wiederkehrende versus nicht-wiederkehrende CNVs
• Benigner Kopienzahlpolymorphismus
• Nachweis mittels Chromosomen-Microarray
• Unvollständige Penetranz und variable Expressivität

Mechanisms

Kopienzahländerungen entstehen hauptsächlich durch Rekombinations- und Replikations-basierte Mechanismen: Nicht-allelische homologe Rekombination zwischen flankierenden segmentalen Duplikationen erzeugt wiederkehrende CNVs mit konsistenten Bruchpunkten, während Replikationsfehler und End-Joining nicht-wiederkehrende CNVs variabler Größe erzeugen (Hastings et al., 2009). Eine CNV beeinflusst den Phänotyp hauptsächlich durch die Veränderung der Gendosis – die Deletion eines dosisempfindlichen (haploinsuffizienten) Gens oder die Erhöhung der Kopien eines triplosensitiven Gens – und kann auch Gene an ihren Bruchpunkten stören oder fusionieren. Viele CNVs sind häufige, benigne Polymorphismen, und genomweite Studien haben gezeigt, dass sie einen bedeutsamen Teil des Genoms abdecken und zur Variation der Genexpression beitragen (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

CNVs sind eine anerkannte Ursache für Entwicklungs- und neuropsychiatrische Erkrankungen sowie für wiederkehrende genomische Störungen, und die chromosomale Mikroarray-Analyse ist ein gängiger Erstlinientest bei deren Bewertung. Die Interpretation einer CNV erfordert die Unterscheidung benigner Polymorphismen von Dosisänderungen, die dosisempfindliche Gene betreffen, und einige pathogene CNVs zeigen eine unvollständige Penetranz und variable Expressivität. Dieses Thema beschreibt, wie CNVs entstehen und bewertet werden, und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Kopienzahlvarianten sind eine häufige Form der menschlichen genetischen Variation, die kollektiv einen erheblichen Anteil des Genoms umfassen; große Studien haben gezeigt, dass die meisten häufigen CNVs benigne sind und dass sie einen messbaren Anteil an erblichen Unterschieden in der Genexpression ausmachen (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

Warum zeigen einige pathogene CNVs variable Ergebnisse?

Bestimmte krankheitsassoziierte CNVs zeigen eine unvollständige Penetranz und variable Expressivität, wobei die Träger von nicht betroffen bis schwer betroffen reichen; dies wird auf modifizierende Varianten, Zweit-Hits und Umweltfaktoren zurückgeführt, was die Vorhersage des Ergebnisses allein anhand der CNV erschwert.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

Wie hängt die Kopienzahlvariation mit der strukturellen Variation zusammen?

Die Kopienzahlvariation ist eine Untergruppe der strukturellen Variation, insbesondere der unbalancierten Veränderungen – Deletionen und Duplikationen –, die die Anzahl der Kopien eines DNA-Segments verändern, im Gegensatz zu balancierten Rearrangements wie Inversionen und Translokationen.

Sind alle Kopienzahlvarianten schädlich?

Nein. Viele CNVs sind häufige, benigne Polymorphismen ohne offensichtliche Wirkung. Die klinische Signifikanz hängt von der Größe und Lage der Veränderung ab und davon, ob sie die Dosis von Genen verändert, die empfindlich auf die Kopienzahl reagieren.