Haplotypenblöcke und strukturelle Organisation auf Populationsebene

Ein Haplotyp ist eine Menge von Varianten, die auf einem einzelnen Chromosom zusammenliegen und tendenziell als Einheit vererbt werden. Im gesamten Genom sind diese Varianten nicht zufällig angeordnet: Abschnitte starker Korrelation, sogenannte Haplotypenblöcke, wechseln sich mit kürzeren Regionen ab, in denen Rekombination die Kombinationen neu gemischt hat. Diese blockartige Struktur ist die Organisation genetischer Variation auf Populationsebene und untermauert, wie Varianten getaggt, imputiert und Merkmalen zugeordnet werden.

Definition

Ein Haplotyp ist eine Kombination von Allelen an gekoppelten Loci, die zusammen auf einem Chromosom vererbt werden; Haplotypenblöcke sind genomische Segmente, innerhalb derer einige wenige häufige Haplotypen die meisten Chromosomen ausmachen, was ein starkes Kopplungsungleichgewicht widerspiegelt, und sie werden durch Stellen historischer Rekombination begrenzt.

Scope

Dieses Thema behandelt Haplotypen und Kopplungsungleichgewicht, die empirische Beobachtung, dass das Genom in Blöcke begrenzter Haplotypendiversität organisiert ist, die durch rekombinationsreiche Grenzen getrennt sind, und wie sich diese Struktur zwischen Populationen unterscheidet. Es behandelt die Haplotypenstruktur als populationsgenomisches Konzept, das für die Kartierung und Referenzressourcen relevant ist; es bietet keine klinische oder abstammungsbezogene Interpretationsanleitung für Einzelpersonen.

Core questions

• Was ist ein Haplotyp und was ist Kopplungsungleichgewicht?
• Warum ist genetische Variation in Blöcke begrenzter Haplotypendiversität organisiert?
• Wie definieren Rekombinations-Hotspots Blockgrenzen?
• Wie unterscheidet sich die Haplotypenstruktur zwischen menschlichen Populationen und warum ist dies für die Kartierung wichtig?

Key concepts

• Haplotyp
• Kopplungsungleichgewicht
• Haplotypenblock
• Tag-SNP
• Rekombinations-Hotspot
• Genotyp-Imputation
• Populationsspezifische Haplotypenstruktur

Key theories

Haplotypenblockstruktur des Genoms

Das Genom ist in Segmente starken Kopplungsungleichgewichts organisiert, innerhalb derer eine kleine Anzahl häufiger Haplotypen vorherrscht, getrennt durch kurze Regionen historischer Rekombination, sodass einige wenige Tag-Varianten den Großteil der häufigen Variation in einem Block erfassen können.

Mechanisms

Kopplungsungleichgewicht – die nicht-zufällige Assoziation von Allelen an benachbarten Stellen – entsteht, weil Varianten auf demselben Chromosom gemeinsam vererbt werden, bis die Rekombination sie trennt. Rekombination konzentriert sich an Hotspots, sodass Segmente zwischen Hotspots wenige historische Crossover ansammeln und einen kleinen Satz häufiger Haplotypen beibehalten, was die empirisch beobachtete Blockstruktur erzeugt. Innerhalb eines Blocks können eine Handvoll Tag-Varianten für den Rest stehen, was die Grundlage für die Genotyp-Imputation anhand eines Referenzpanels ist. Da Rekombinationsgeschichte, Drift und Demografie zwischen Populationen variieren, sind Blockgrenzen und Haplotypenfrequenzen populationsspezifisch.

Clinical relevance

Die Haplotypenstruktur macht die Assoziationskartierung und Imputation machbar, da eine getypte Tag-Variante nahegelegene, nicht getypte Varianten in der gesundheitswissenschaftlichen Forschung repräsentieren kann, die genetische Variation mit Merkmalen verknüpft. Dieser Eintrag beschreibt die Haplotypenorganisation als populationsgenomisches Referenzkonzept und ist keine Grundlage für individuelle Diagnose, Behandlung oder Abstammungsinterpretation.

Epidemiology

Empirische Studien, beginnend mit Gabriel und Kollegen, zeigten, dass ein Großteil des Genoms in Haplotypenblöcke fällt, innerhalb derer einige wenige häufige Haplotypen die meisten Chromosomen abdecken, wobei Blockgrößen und -grenzen je nach Population variieren und in Populationen afrikanischer Abstammung im Allgemeinen kleiner sind, was eine tiefere Rekombinationsgeschichte widerspiegelt. Die Ressourcen des International HapMap und 1000 Genomes katalogisierten diese Struktur genomweit über mehrere Abstammungsgruppen hinweg und stellten Referenzpanels für Tagging und Imputation bereit.

History

Die Vorstellung, dass Variation entlang des Chromosoms korreliert ist, geht der Genomik voraus, aber ihre genomweite Struktur wurde erst mit dichten Variantenkarten messbar. Gabriel und Kollegen beschrieben Haplotypenblöcke im Jahr 2002, das International HapMap Project katalogisierte dann die Haplotypenstruktur über Populationen hinweg, und das 1000 Genomes Project erweiterte Referenzhaplotypen auf die Gesamtgenomsequenz, wodurch die Ressourcen geschaffen wurden, die Tagging und Imputation routinemäßig machen.

Debates

Wie diskret sind Haplotypenblöcke?

Blöcke sind eine nützliche Beschreibung, aber das Kopplungsungleichgewicht nimmt kontinuierlich ab und Blockdefinitionen hängen von der verwendeten Metrik und dem Schwellenwert ab, sodass die Frage, ob das Genom wirklich in diskrete Blöcke unterteilt ist oder ein Kontinuum der Korrelation zeigt, eine Frage der Interpretation bleibt.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem Haplotyp und einem Genotyp?

Ein Genotyp listet die Allele auf, die eine Person an einer Stelle trägt, ohne anzugeben, auf welchem Chromosom sich jedes befindet, während ein Haplotyp die Kombination von Allelen angibt, die zusammen auf einem einzelnen Chromosom wandern.

Warum unterscheidet sich die Haplotypenstruktur zwischen Populationen?

Populationen unterscheiden sich in ihrer Rekombinationsgeschichte, genetischen Drift und Demografie, sodass die Größe der Haplotypenblöcke und die Häufigkeiten bestimmter Haplotypen variieren; Blöcke sind in Populationen mit tieferen Abstammungsgeschichten, wie denen afrikanischer Abstammung, im Allgemeinen kürzer.