Kopienzahlvarianten und Strukturvarianten

Kopienzahlvarianten und Strukturvarianten sind großräumige Veränderungen des Genoms – Deletionen, Duplikationen, Insertionen, Inversionen und Translokationen –, die die Anzahl der Kopien eines DNA-Segments oder dessen Anordnung verändern, anstatt einer einzelnen Base. Da sie ganze Gene oder regulatorische Regionen umfassen können, erfordern sie Nachweis- und Interpretationsmethoden, die sich von denen für Punktmutationen unterscheiden.

Definition

Eine Kopienzahlvariante ist ein Gewinn oder Verlust eines DNA-Segments, der dessen Kopienanzahl relativ zu einer Referenz verändert; Strukturvarianten sind die breitere Klasse großer genomischer Umlagerungen – einschließlich Deletionen, Duplikationen, Insertionen, Inversionen und Translokationen –, die den Genominhalt oder die Genomorganisation verändern.

Scope

Der Eintrag behandelt die Hauptklassen struktureller Veränderungen, deren Nachweis und Beschreibung, die spezielle Interpretationsfrage der Dosisempfindlichkeit und warum diese Varianten anders behandelt werden als kleine Sequenzvarianten. Es handelt sich um ein methodologisches Referenzthema, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche Arten struktureller Veränderungen treten im Genom auf und wie werden sie klassifiziert?
• Wie werden Kopienzahl- und Strukturvarianten nachgewiesen und beschrieben?
• Warum ist die Dosisempfindlichkeit zentral für die Interpretation von Kopienzahlveränderungen?
• Wie unterscheidet sich die Interpretation großer Varianten von der einzelner Nukleotidvarianten?

Key concepts

• Kopienzahlvariante (Deletion / Duplikation)
• Strukturvariante (Inversion, Translokation, Insertion)
• Dosisempfindlichkeit (Haploinsuffizienz / Triplosensitivität)
• Bruchpunkt und Geninhalt
• Microarray- und Sequenzierungsbasierter Nachweis
• Gutartiger Kopienzahlpolymorphismus

Mechanisms

Strukturvarianten entstehen durch Mechanismen wie nicht-allele homologe Rekombination und Replikationsfehler, die DNA-Segmente deletieren, duplizieren, invertieren oder verlagern. Sie werden durch Ansätze wie chromosomale Microarrays sowie Kurz- und Langsequenzierung nachgewiesen, die jeweils eine charakteristische Auflösung und Bruchpunktgenauigkeit aufweisen (Alkan et al., 2011). Die Interpretation hängt davon ab, welche Gene oder regulatorischen Elemente eine Variante überspannt und von der Dosisempfindlichkeit – ob der Verlust einer Kopie (Haploinsuffizienz) oder der Gewinn einer Kopie (Triplosensitivität) der betroffenen Gene schädlich ist. Frühe Genomstudien zeigten, dass Kopienzahlvariationen häufig sind und viel gutartigen Polymorphismus umfassen (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006), sodass die Unterscheidung zwischen pathogenen und gutartigen Veränderungen Referenzdaten aus der Bevölkerung erfordert, wie sie von großen Sequenzierungskonsortien bereitgestellt werden (1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Clinical relevance

Kopienzahl- und Strukturvarianten machen einen erheblichen Anteil genomischer Erkrankungen aus und werden von zytogenomischen und Sequenzierungslaboren berichtet, daher ist das Verständnis ihrer Klassen und der Dosislogik Teil der Bewertung solcher Berichte. Der Eintrag beschreibt Konzepte zur Detektion und Interpretation und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Kopienzahlvariationen sind ein normales und häufiges Merkmal menschlicher Genome, wobei viele Varianten gutartigen Polymorphismus darstellen; dieser Hintergrund wurde durch frühe genomweite Studien etabliert und durch große Bevölkerungsprojekte verfeinert (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). Der pathogene Anteil ist eine Minderheit, die von dieser häufigen Variation getrennt werden muss.

History

Große chromosomale Anomalien waren jahrzehntelang mittels Karyotypisierung sichtbar, aber submikroskopische Kopienzahlvariationen wurden erst Mitte der 2000er Jahre durch Array-basierte Studien als weit verbreitet erkannt (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006). Die Sequenzierung ermöglichte dann die Basenpaar-Auflösung von Bruchpunkten und die systematische Entdeckung und Genotypisierung von Strukturvarianten (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Debates

Wie sollte die klinische Signifikanz einer Kopienzahlvariante beurteilt werden?

Da Kopienzahlvariationen reichlich gutartigen Polymorphismus umfassen, hängt die Beurteilung einer Variante als pathogen vom Geninhalt, der Dosisempfindlichkeit, der Größe und der Populationsfrequenz ab und nicht allein von ihrer Anwesenheit, und Grenzfälle bleiben interpretativ schwierig.

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

Wie unterscheiden sich Kopienzahlvarianten von Punktmutationen?

Kopienzahlvarianten verändern die Anzahl der Kopien eines ganzen DNA-Segments, das ganze Gene umfassen kann, während Punktmutationen eine einzelne Base verändern; ihre Nachweis- und Interpretationsmethoden unterscheiden sich daher.

Sind alle Kopienzahlvarianten schädlich?

Nein. Kopienzahlvariationen sind in gesunden Genomen häufig, und ein Großteil davon ist gutartiger Polymorphismus; nur eine Minderheit ist pathogen, und die Unterscheidung zwischen beiden beruht auf Geninhalt, Dosisempfindlichkeit und Populationsfrequenz.