Deletion und Duplikation

Deletionen und Duplikationen sind strukturelle Rearrangements, die die Kopienzahl eines Chromosomenabschnitts verändern: Eine Deletion entfernt einen DNA-Abschnitt, sodass dieser in geringerer Kopienzahl als normal vorliegt, während eine Duplikation eine zusätzliche Kopie hinzufügt. Da sie die Menge des genetischen Materials verändern, handelt es sich um unbalancierte Rearrangements, und ihre Auswirkungen hängen stark davon ab, welche Gene sich in der betroffenen Region befinden und wie empfindlich diese Gene gegenüber der Dosis sind.

Definition

Eine Deletion ist der Verlust eines Chromosomenabschnitts, wodurch diese Region in reduzierter Kopienzahl vorliegt; eine Duplikation ist der Gewinn einer zusätzlichen Kopie eines Chromosomenabschnitts. Beides sind Kopienzahländerungen und per Definition unbalanciert, da sie die Gesamtmenge des genetischen Materials verändern.

Scope

Dieses Thema behandelt, was Deletionen und Duplikationen sind, die molekularen Mechanismen, die sie erzeugen, das Größenspektrum von mikroskopisch sichtbaren Segmenten bis hin zu submikroskopischen Kopienzahlvarianten und die Dosislogik, die sie mit dem Phänotyp verbindet. Es behandelt sie als methodisches und konzeptionelles Thema innerhalb der Zytogenetik und strukturellen Rearrangements, nicht als klinische Leitlinie zu einem spezifischen Syndrom.

Core questions

• Welche Chromosomenregion geht verloren oder wird gewonnen, und wie groß ist sie?
• Welcher Mechanismus hat die Kopienzahländerung hervorgerufen?
• Zeigen die betroffenen Gene Dosisempfindlichkeit?
• Ist die Veränderung mikroskopisch sichtbar oder submikroskopisch?

Key concepts

• Kopienzahlvariante (CNV)
• Haploinsuffizienz
• Triplosensitivität
• Mikrodeletion und Mikroreduplikation
• Nicht-allelische homologe Rekombination
• Low-Copy-Repeats (segmentale Duplikationen)
• Wiederkehrendes versus nicht-wiederkehrendes Rearrangement

Mechanisms

Viele wiederkehrende Deletionen und Duplikationen entstehen durch nicht-allelische homologe Rekombination zwischen flankierenden Low-Copy-Repeats (segmentale Duplikationen), die sich während der Rekombination falsch ausrichten, sodass das dazwischenliegende Segment entweder verloren geht oder gewonnen wird; nicht-wiederkehrende Ereignisse entstehen häufiger durch nicht-homologes Endjoining oder replikationsbasierte Mechanismen, wie von Hastings und Kollegen beschrieben. Der phänotypische Effekt ergibt sich aus der Gendosis: Der Verlust einer Kopie kann zu Haploinsuffizienz führen, wenn eine funktionelle Kopie nicht ausreicht, während der Gewinn einer Kopie durch Triplosensitivität Probleme verursachen kann. Davoli und Kollegen zeigten, dass die kumulative Dichte dosisempfindlicher Gene innerhalb einer Region dazu beiträgt, zu erklären, welche segmentalen Gewinne und Verluste in Krebsgenomen wiederkehrend selektiert werden.

Clinical relevance

Deletionen und Duplikationen sind eine wichtige Befundklasse bei der Abklärung von Entwicklungsstörungen, angeborenen Anomalien und Tumoren, und ihr Nachweis ist zentral für die genetische Diagnose. Die Chromosomen-Microarray-Analyse ist als Erstlinientest für Personen mit ungeklärten Entwicklungsstörungen oder angeborenen Anomalien positioniert, gerade weil sie submikroskopische Gewinne und Verluste auflöst. Dieser Eintrag beschreibt, wie diese Veränderungen konzeptualisiert und nachgewiesen werden, und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

Epidemiology

Kopienzahlvariationen sind ein durchgängiges Merkmal des menschlichen Genoms, und Studien, die Array- und Sequenzierungsmethoden verwenden, wie von Alkan und Kollegen zusammengefasst, zeigen, dass Gewinne und Verluste submikroskopischer Segmente bei Individuen häufig sind; nur ein Teil überlappt dosisempfindliche Regionen und trägt zur Krankheit bei. Die berichteten Häufigkeiten hängen stark von der Auflösung der Nachweisplattform ab.

Evidence & guidelines

Die Konsenserklärung von Miller und Kollegen (2010) empfiehlt die Chromosomen-Microarray-Analyse als klinischen Erstlinientest für ungeklärte Entwicklungsstörungen oder angeborene Anomalien, da sie klinisch relevante Deletionen und Duplikationen unterhalb der Auflösung der konventionellen Karyotypisierung nachweist.

History

Sichtbare Deletionen und Duplikationen wurden erkannt, sobald die Chromosomenbandenanalyse es ermöglichte, Segmente zwischen Homologen abzugleichen, aber das Ausmaß des Phänomens wurde durch array-basierte Methoden in den 2000er Jahren transformiert, die zeigten, dass Kopienzahlvariationen im Genom weit verbreitet sind. Alkan und Kollegen beschrieben, wie aufeinanderfolgende Technologien den nachweisbaren Größenbereich von mikroskopischen Veränderungen im Megabasenbereich bis hin zu kleinen submikroskopischen Varianten erweiterten.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

Warum werden Deletionen und Duplikationen als unbalancierte Rearrangements betrachtet?

Weil sie die Gesamtmenge des genetischen Materials verändern – eine Deletion entfernt ein Segment und eine Duplikation fügt eine zusätzliche Kopie hinzu – verändern sie die Gendosis, was das definierende Merkmal eines unbalancierten Rearrangements ist.

Warum haben gleich große Deletionen oder Duplikationen in verschiedenen Regionen unterschiedliche Auswirkungen?

Die Auswirkung hängt von den Genen im betroffenen Segment und ihrer Dosisempfindlichkeit ab; Regionen, die reich an haploinsuffizienten oder triplosensitiven Genen sind, erzeugen Phänotypen, während genarme oder dosistolerante Regionen wenig oder keine Auswirkungen haben können.