Segmentale Duplikationen und genomische Störungsregionen

Segmentale Duplikationen – auch als Low-Copy Repeats bezeichnet – sind DNA-Blöcke, typischerweise länger als ein Kilobasenpaar, die in zwei oder mehr nahezu identischen Kopien an verschiedenen genomischen Orten vorkommen. Indem sie lange Abschnitte hoher Sequenzidentität bereitstellen, dienen sie als Substrate für nicht-allelische homologe Rekombination, wodurch die von ihnen flankierten Regionen für wiederkehrende Deletionen und Duplikationen prädisponiert werden und eine erkennbare Klasse von architekturgetriebenen genomischen Störungen entsteht.

Definition

Segmentale Duplikationen sind DNA-Segmente, konventionell länger als ein Kilobasenpaar und mit einer Sequenzidentität von mehr als etwa 90 Prozent, die in mehr als einer Kopie im Genom vorhanden sind; wenn sie eine einzigartige Region flankieren, schaffen sie eine Architektur, die diese für wiederkehrende strukturelle Umlagerungen prädisponiert.

Scope

Dieses Thema behandelt, was segmentale Duplikationen sind, wie ihre Länge und Sequenzidentität sie zu Rekombinationssubstraten machen und wie die daraus resultierenden wiederkehrenden Umlagerungen genomische Störungsregionen definieren. Es behandelt die Genomarchitektur und die Anfälligkeit für Umlagerungen als methodisches und biologisches Thema; es bietet keine diagnostische oder Managementanleitung für spezifische Erkrankungen.

Core questions

• Was definiert eine segmentale Duplikation hinsichtlich Länge und Sequenzidentität?
• Wie vermitteln flankierende Duplikationen wiederkehrende Deletionen und Duplikationen?
• Was macht eine genomische Region zu einem wiederkehrenden „Rearrangement-Hotspot“?
• Warum teilen wiederkehrende genomische Störungen Bruchpunkte bei nicht verwandten Individuen?

Key concepts

• Segmentale Duplikation / Low-Copy Repeat
• Sequenzidentitätsschwelle
• Nicht-allelisches homologes Rekombinationssubstrat
• Wiederkehrender Rearrangement-Hotspot
• Reziproke Deletion und Duplikation
• Genomische Störungsregion
• Genomarchitektur

Key theories

Architekturgetriebene wiederkehrende Umlagerung

Regionen, die von direkt orientierten segmentalen Duplikationen flankiert werden, sind für wiederkehrende Deletionen und reziproke Duplikationen durch nicht-allelische homologe Rekombination zwischen den flankierenden Repeats prädisponiert, sodass die Bruchpunkte in unabhängigen Fällen innerhalb der Duplikationen wiederkehren.

Mechanisms

Segmentale Duplikationen sind aufgrund ihrer Sequenzeigenschaften von Bedeutung. Wenn zwei Kopien lang und hochidentisch sind und in derselben Orientierung auf beiden Seiten eines einzigartigen Intervalls liegen, kann die Rekombinationsmaschinerie sie falsch ausrichten – indem sie eine Kopie mit der anderen paart anstatt mit ihrem wahren Allel – und das Crossing-over so auflösen, dass die dazwischenliegende Region auf einem Produkt deletiert und auf dem reziproken dupliziert wird. Da die Bruchpunkte innerhalb der Duplikationen selbst liegen, treten dieselben Deletionen und Duplikationen bei nicht verwandten Individuen wieder auf, wodurch die reziproken Paare wiederkehrender genomischer Störungen entstehen, die für architekturreiche Regionen charakteristisch sind.

Clinical relevance

Wiederkehrende Mikrodeletions- und Mikroreduplikationssyndrome häufen sich in Regionen, die von segmentalen Duplikationen begrenzt werden, weshalb die Genomarchitektur bei der Interpretation struktureller Befunde in den Gesundheitswissenschaften informativ ist. Dieser Eintrag beschreibt die architektonische Grundlage wiederkehrender Umlagerungen als Referenzkonzept und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Die Genomanalyse von Bailey und Kollegen ergab, dass rezente segmentale Duplikationen etwa fünf Prozent des menschlichen Genoms ausmachen und nicht zufällig verteilt sind, sondern sich in der Nähe von Zentromeren sowie in subtelomeren und perizentromeren Regionen konzentrieren. Ihre Verteilung stimmt eng mit den Orten bekannter wiederkehrender genomischer Störungen überein, was die gemeinsame mechanistische Abhängigkeit von flankierenden Repeats widerspiegelt.

History

Als das menschliche Genom sequenziert wurde, quantifizierten Bailey, Eichler und Kollegen segmentale Duplikationen und zeigten, dass sie einen wesentlichen, strukturierten Bestandteil des Genoms darstellen. Parallel dazu entwickelten Lupski und Stankiewicz das Konzept der architekturgetriebenen genomischen Störungen, das erklärt, warum bestimmte Deletionen und Duplikationen wiederkehren. Zusammen etablierten diese Erkenntnisse, dass die Genomarchitektur und nicht der Zufall bestimmt, wo viele wiederkehrende strukturelle Varianten entstehen.

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

Warum sind segmentale Duplikationen mit wiederkehrenden genetischen Erkrankungen verbunden?

Ihre langen, nahezu identischen Kopien dienen als Substrate für nicht-allelische homologe Rekombination, sodass eine von ihnen flankierte Region wiederholt mit denselben Bruchpunkten deletiert oder dupliziert wird, was zu wiederkehrenden Umlagerungen bei nicht verwandten Personen führt.

Wie unterscheidet sich eine segmentale Duplikation von einem Tandem-Repeat oder einem transponierbaren Element?

Eine segmentale Duplikation ist ein großer Block (typischerweise über ein Kilobasenpaar) einer hochidentischen Sequenz, die an einen anderen Ort kopiert wird; Tandem-Repeats sind kurze Motive, die Kopf-an-Schwanz wiederholt werden, und transponierbare Elemente sind mobile Sequenzen, die sich durch spezielle Mechanismen bewegen und kopieren.