Risikoidentifizierung und -charakterisierung

Die Risikoidentifizierung und -charakterisierung ist der erste Schritt im Risikomanagement der Arzneimittelsicherheit: Sie umfasst die Erkennung, dass ein Medikament möglicherweise einen Schaden verursachen kann (ein Sicherheitssignal), und die anschließende präzise Beschreibung dieses Schadens, um darauf reagieren zu können – wer betroffen ist, wie oft, wie schwerwiegend und durch welchen Mechanismus. Sie stützt sich auf Spontanberichte, statistische Signalerkennungsmethoden sowie klinische und epidemiologische Bewertungen.

Definition

Die Risikoidentifizierung ist die Erkennung einer möglichen neuen oder veränderten kausalen Assoziation zwischen einem Medikament und einem unerwünschten Ereignis (ein Signal); die Risikocharakterisierung ist die anschließende Beschreibung der Häufigkeit, Schwere, Reversibilität, der betroffenen Population und des plausiblen Mechanismus dieses Risikos.

Scope

Dieses Thema behandelt, was ein Sicherheitssignal ist, die Datenquellen sowie die Disproportionalitäts- und Bayes'schen Methoden, die zur Erkennung von Signalen aus Spontanbericht-Datenbanken verwendet werden, und die Schritte der Validierung, Priorisierung und Charakterisierung eines Signals zu einem definierten Risiko. Es wird als Referenzmethodik innerhalb der Pharmakovigilanz und nicht als klinische Leitlinie dargestellt.

Core questions

• Gibt es ein Signal, dass ein Medikament ein bestimmtes unerwünschtes Ereignis verursachen könnte?
• Ist die Assoziation wahrscheinlich kausal oder durch Bias, Confounding oder Zufall erklärbar?
• Wie häufig und schwerwiegend ist das Risiko, und wer ist am stärksten betroffen?
• Welche Signale sollten für weitere Untersuchungen priorisiert werden?

Key concepts

• Sicherheitssignal
• Spontanmeldesysteme
• Disproportionalitätsanalyse (PRR, ROR)
• Bayes'sche Methoden (BCPNN, EBGM)
• Signalvalidierung und -priorisierung
• Kausalitätsbewertung
• Identifiziertes versus potenzielles Risiko

Mechanisms

Die meisten Signale ergeben sich zunächst aus Spontanberichten über vermutete unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in nationalen und internationalen Datenbanken gesammelt werden. Quantitative Screenings kennzeichnen Medikament-Ereignis-Paare, die häufiger als erwartet gemeldet werden: Frequenzbasierte Disproportionalitätsmaße wie das Proportional Reporting Ratio (PRR) vergleichen die beobachtete mit der erwarteten Berichterstattung (Evans et al., 2001), während Bayes'sche Ansätze wie das Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) instabile Schätzungen aus spärlichen Daten reduzieren (Bate et al., 1998). Statistische Disproportionalität generiert lediglich Hypothesen; Signale werden anschließend validiert, auf Kausalität bewertet und klinisch sowie epidemiologisch charakterisiert – wobei Häufigkeit, Schweregrad, Risikofaktoren und Mechanismus definiert werden –, bevor sie als identifizierte oder potenzielle Risiken klassifiziert werden (Wisniewski et al., 2016; Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Die durch diesen Prozess definierten Risiken werden zu Sicherheitsinformationen in Kennzeichnungen und Mitteilungen, die von Klinikern und Patienten verwendet werden. Dieser Eintrag erklärt, wie diese Risiken auf Bevölkerungsebene erkannt und beschrieben werden, und bietet keine individuelle Diagnose- oder Behandlungsberatung.

Epidemiology

Die Spontanberichterstattung unterliegt einer Untererfassung und Meldeverzerrungen, sodass Disproportionalitätssignale eher Meldeverhalten als die wahre Inzidenz widerspiegeln. Die Charakterisierung stützt sich daher häufig auf zusätzliche Quellen – Beobachtungsstudien, Register und elektronische Gesundheitsdaten –, um die Häufigkeit zuverlässiger abzuschätzen und Risikofaktoren zu identifizieren.

History

Die systematische Signalerkennung entwickelte sich aus den nach der Thalidomid-Tragödie etablierten Spontanmeldesystemen, wie dem britischen Yellow Card System und dem WHO-Programm für internationales Arzneimittelmonitoring. Quantitative Methoden reiften in den späten 1990er und 2000er Jahren, wobei das BCPNN (Bate et al., 1998) und Proportional Reporting Ratios (Evans et al., 2001) zu Standard-Screening-Tools wurden, die später in der guten Signalerkennungspraxis (Wisniewski et al., 2016) konsolidiert wurden.

Debates

Wie viel können uns Disproportionalitätsstatistiken sagen?

Disproportionalitätsmaße screenen große Datenbanken effizient, generieren aber nur Hypothesen; sie sind anfällig für Meldeverzerrungen und Datenbankbesonderheiten und können allein keine Kausalität oder wahre Häufigkeit feststellen.

Key figures

• Andrew Bate
• Stephen J. W. Evans
• I. Ralph Edwards

Seminal works

• bate-1998
• evans-2001
• edwards-aronson-2000

Frequently asked questions

Was ist ein Sicherheitssignal?

Ein Signal ist eine gemeldete Information, die auf eine mögliche neue oder veränderte kausale Assoziation zwischen einem Medikament und einem unerwünschten Ereignis hindeutet, die eine weitere Bewertung rechtfertigt; es ist eine zu untersuchende Hypothese, kein bestätigtes Risiko.

Bedeutet ein Disproportionalitätssignal, dass das Medikament das Ereignis verursacht hat?

Nein. Disproportionalität kennzeichnet Medikament-Ereignis-Paare, die häufiger als erwartet gemeldet werden, aber die Assoziation muss noch validiert und auf Kausalität bewertet werden, bevor sie als echtes Risiko behandelt werden kann.