Genetische Grundlagen der Arzneimittelwirkung
Die genetische Grundlage der Arzneimittelwirkung untersucht, wie vererbte Unterschiede in der DNA einer Person deren Umgang mit und Reaktion auf Medikamente beeinflussen. Variationen in Genen, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme, Transporter und Zielstrukturen kodieren, erklären, warum dieselbe Dosis desselben Medikaments bei einem Patienten wirksam, bei einem anderen unwirksam und bei einem dritten toxisch sein kann. Dieses Gebiet, historisch als Pharmakogenetik bezeichnet, bildet die konzeptionelle Grundlage, auf der Pharmakogenomik und personalisierte Verschreibung aufbauen.
Definition
Die genetische Grundlage der Arzneimittelwirkung bezieht sich auf die vererbte DNA-Variation – hauptsächlich Einzelnukleotid-Polymorphismen, Insertionen, Deletionen, Kopienzahlvarianten und die von ihnen gebildeten Haplotypen –, die zu interindividuellen Unterschieden in der Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung, -ausscheidung, -wirksamkeit und -toxizität beiträgt.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die erbliche Komponente der Arzneimittelwirkung ein: die Hauptklassen der Pharmakogene (metabolisierende Enzyme, Transporter, Zielstrukturen und immunbezogene Loci), wie sich genetischer Polymorphismus in messbare Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik übersetzt und wie der Genotyp dem vorhergesagten Phänotyp zugeordnet wird. Er rahmt diese als Referenzkonzepte in der medizinischen Genetik und nicht als Verschreibungsanweisungen ein und verweist auf die detaillierteren Themen, die darunter angesiedelt sind.
Sub-topics
Core questions
- Welche Gene und genetischen Varianten beeinflussen, wie ein Individuum ein bestimmtes Medikament verarbeitet und darauf reagiert?
- Wie übersetzt sich vererbte Variation vom Genotyp in den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Phänotyp?
- Warum unterscheiden sich Arzneimittelwirksamkeit und das Risiko unerwünschter Reaktionen zwischen Individuen und über Populationen hinweg?
- Welcher Anteil der Variabilität in der Arzneimittelwirkung ist erblich im Vergleich zu umweltbedingt?
Key concepts
- Pharmakogen (Arzneimittel-metabolisierendes Enzym, Transporter, Zielstruktur, Immun-Locus)
- Genetischer Polymorphismus und Haplotyp
- Genotyp-Phänotyp-Vorhersage
- Pharmakokinetische versus pharmakodynamische Variation
- Erblichkeit der Arzneimittelwirkung
- Populations- und Abstammungsunterschiede in der Allelfrequenz
- Monogene versus polygene Determinanten der Reaktion
Mechanisms
Vererbte Variationen beeinflussen die Arzneimittelwirkung entlang zweier Hauptachsen. Pharmakokinetische Variationen treten auf, wenn Polymorphismen in Genen für metabolisierende Enzyme (wie die Cytochrom-P450-Familie) oder Membrantransporter die Menge des aktiven Wirkstoffs, die seinen Wirkort erreicht, und die Dauer seiner Wirkung verändern. Pharmakodynamische Variationen entstehen, wenn Varianten im molekularen Ziel des Medikaments oder in nachgeschalteten Signal- und Immunerkennungswegen die Größe des biologischen Effekts bei einer gegebenen Konzentration verändern. Sowohl einzelne Varianten mit großer Wirkung (monogene Merkmale) als auch die kombinierten kleinen Effekte vieler Loci (polygenische Merkmale) tragen dazu bei, und dieselbe funktionelle Konsequenz kann aus verschiedenen Varianten im selben Gen resultieren.
Clinical relevance
Das Verständnis der genetischen Grundlagen der Arzneimittelwirkung ist Teil der Begründung für pharmakogenomische Tests und personalisierte Verschreibungen und hilft, beobachtete Muster von Therapieversagen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu erklären. Als Referenzbereich beschreibt es, wie erbliche Variationen konzeptualisiert und untersucht werden; es liefert keine Dosierungsregeln oder individualisierten Behandlungsempfehlungen, die in den Bereich validierter klinischer Leitlinien fallen, die von qualifizierten Klinikern angewendet werden.
Epidemiology
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind eine wesentliche Ursache für Krankenhauseinweisungen und stationäre Morbidität, und ein Teil dieser Belastung ist auf genetisch beeinflusste Variationen im Arzneimittelstoffwechsel und in der Immunantwort zurückzuführen. Die Häufigkeiten klinisch relevanter pharmakogenetischer Varianten unterscheiden sich erheblich zwischen den Abstammungspopulationen, weshalb Allelfrequenzdaten und Populationsgenetik integraler Bestandteil dieses Fachgebiets sind.
History
Das Feld begann mit Beobachtungen Mitte des 20. Jahrhunderts, dass Merkmale wie die langsame Isoniazid-Acetylierung und der Pseudocholinesterase-Mangel in Familien auftraten und ungewöhnliche Arzneimittelreaktionen vorhersagten, eine Arbeit, die von Werner Kalow unter dem Begriff Pharmakogenetik zusammengefasst wurde. Mit dem Abschluss des Humangenomprojekts und der Reifung der Genotypisierung erweiterte sich die Disziplin zur Pharmakogenomik, von Evans und Relling als die Übersetzung der funktionellen Genomik in rationale Therapeutika neu gefasst und später in klinische Implementierungsbemühungen konsolidiert.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Was ist der Unterschied zwischen Pharmakogenetik und Pharmakogenomik?
- Pharmakogenetik bezieht sich traditionell auf die Untersuchung einzelner Gene (oft ein Enzym) und deren Einfluss auf die Arzneimittelwirkung, während Pharmakogenomik die breitere, genomweite Untersuchung vieler Gene und Varianten beschreibt, die beeinflussen, wie Medikamente wirken; die Begriffe werden heute oft synonym verwendet.
- Bestimmt die Genetik vollständig, wie eine Person auf ein Medikament reagiert?
- Nein. Vererbte Variation ist ein wichtiger Faktor, aber Alter, Organfunktion, andere Medikamente, Krankheiten, Ernährung und Adhärenz beeinflussen ebenfalls die Arzneimittelwirkung, sodass der Genotyp Tendenzen vorhersagt, anstatt ein Ergebnis zu garantieren.