Genetischer Polymorphismus und Arzneimittelstoffwechsel

Der genetische Polymorphismus in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen ist eine der am besten charakterisierten Quellen für die Variabilität, wie der Körper Medikamente verarbeitet. Häufig vererbte Varianten in Genen wie der Cytochrom-P450-Familie, der Thiopurin-S-Methyltransferase und den UDP-Glucuronosyltransferasen können den Metabolismus ihrer Substratmedikamente beschleunigen, verlangsamen oder aufheben, wodurch sich die Menge des zirkulierenden aktiven Wirkstoffs ändert. Dieses Thema behandelt, wie solche Polymorphismen entstehen und wie sie sich in pharmakokinetische Unterschiede übersetzen.

Definition

Genetischer Polymorphismus im Arzneimittelstoffwechsel ist das Vorkommen von zwei oder mehr ererbten Variantenformen eines Gens für ein arzneimittelmetabolisierendes Enzym mit einer nennenswerten Häufigkeit in einer Population, wobei die Varianten die Enzymmenge oder -funktion verändern und dadurch die Rate, mit der Substratmedikamente biotransformiert werden, ändern.

Scope

Das Thema behandelt die Natur des genetischen Polymorphismus in Genen, die den Arzneimittelstoffwechsel steuern, die Unterscheidung zwischen Phase-I- (oxidativen) und Phase-II- (konjugativen) Enzymen, die funktionellen Konsequenzen häufiger Varianten und das Prinzip, dass dasselbe Gen viele Variantenallele mit unterschiedlicher Aktivität tragen kann. Es ist als Referenzkonzept konzipiert und schließt arzneimittelspezifische Dosierungsanweisungen aus.

Core questions

• Welche ererbten Varianten in Genen arzneimittelmetabolisierender Enzyme verändern die Enzymaktivität und wie?
• Wie unterscheiden sich Phase-I- und Phase-II-Stoffwechselpolymorphismen in ihrer Wirkung auf die Arzneimittelverarbeitung?
• Wie übersetzt sich eine Änderung der Aktivität metabolisierender Enzyme in eine veränderte Arzneimittelexposition?
• Warum trägt dasselbe Enzymgen so viele funktionell unterschiedliche Allele?

Key concepts

• Phase-I- (oxidativer) und Phase-II- (konjugativer) Metabolismus
• Cytochrom-P450-Enzymfamilie (z.B. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Loss-of-Function- und Gain-of-Function-Allele
• Genduplikation und Kopienzahlvariation
• Substrat-, Prodrug- und Aktivmetabolit-Beziehungen
• Enzymaktivitätsgradient von fehlend bis erhöht
• Mehrere Variantenallele innerhalb eines einzelnen Gens

Mechanisms

Polymorphismen in Genen metabolisierender Enzyme wirken über verschiedene Wege: Missense-Varianten können die Enzymstruktur und die katalytische Effizienz verändern; Spleißstellen-, Frameshift- oder Nonsense-Varianten können nicht-funktionelle Proteine produzieren; regulatorische oder Kopienzahlvarianten (einschließlich vollständiger Genduplikation oder -deletion) können die Menge des gebildeten Enzyms erhöhen oder verringern. Da viele Medikamente durch diese Enzyme aktiviert oder inaktiviert werden, kann eine reduzierte Aktivität dazu führen, dass sich das Ausgangsmedikament ansammelt oder ein Prodrug nicht in seine aktive Form umgewandelt wird, während eine erhöhte Aktivität ein Medikament zu schnell eliminieren kann, um wirksam zu sein. Der pharmakokinetische Nettoeffekt hängt davon ab, ob das Medikament selbst oder ein nachgeschalteter Metabolit die aktive Spezies ist.

Clinical relevance

Der polymorphe Arzneimittelstoffwechsel liegt vielen beobachteten Unterschieden in der Arzneimittelexposition zugrunde und ist ein Hauptgrund, warum die genotypbasierte Vorhersage der Stoffwechselkapazität in der Pharmakogenomik untersucht wird. Als Referenzmaterial erklärt dieses Thema, warum der Stoffwechsel zwischen Individuen variiert; es ist keine Quelle für Dosierungsrichtlinien, die von validierten klinischen Leitlinien stammen müssen, die von qualifizierten Klinikern unter Berücksichtigung des vollständigen klinischen Bildes eines Patienten angewendet werden.

Epidemiology

Funktionell wichtige Varianten metabolisierender Enzyme sind häufig, und ihre Häufigkeiten unterscheiden sich erheblich zwischen den Abstammungspopulationen, so dass der Anteil der langsamen, normalen oder schnellen Metabolisierer für ein bestimmtes Enzym je nach Population variiert. Diese Variation trägt zu Populationsunterschieden in der Arzneimittelexposition und im Risiko dosisabhängiger Effekte bei.

History

Die Erkenntnis, dass der Arzneimittelstoffwechsel erblich ist, entstand aus Familienstudien zur langsamen Isoniazid-Acetylierung und zum ererbten Thiopurin-Methyltransferase-Mangel Mitte des 20. Jahrhunderts. Die anschließende molekulare Charakterisierung der Cytochrom-P450-Gene und ihrer Variantenallele verwandelte diese klinischen Beobachtungen in einen definierten genetischen Rahmen, den Evans und Relling und spätere Übersichten in den Mittelpunkt der Pharmakogenomik stellten.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem Polymorphismus und einer Mutation in Arzneimittelstoffwechselgenen?

Beide sind DNA-Sequenzvarianten; der Begriff Polymorphismus beschreibt konventionell eine in der Population häufige Variante (oft über etwa 1 Prozent), während Mutation oft für seltenere oder krankheitsverursachende Veränderungen verwendet wird, obwohl das zugrunde liegende molekulare Ereignis dasselbe sein kann.

Warum kann ein einzelnes Medikament von mehr als einem Stoffwechselpolymorphismus betroffen sein?

Viele Medikamente werden von mehreren Enzymen sequenziell oder parallel verarbeitet, so dass Varianten in mehr als einem metabolisierenden Gen sowie Transportervarianten jeweils dazu beitragen können, wie viel aktives Medikament eine Person ausgesetzt ist.