Metabolisierer-Phänotypen

Ein Metabolisierer-Phänotyp ist eine zusammenfassende Bezeichnung – langsam, intermediär, normal oder ultraschnell –, die beschreibt, wie schnell eine Person voraussichtlich die Substrate eines bestimmten Enzyms metabolisiert, basierend auf der Kombination der von ihr getragenen Variantenallele. Diese Kategorien übersetzen einen komplexen Genotyp in eine interpretierbare Aussage über die metabolische Kapazität. Dieses Thema behandelt, wie der Genotyp einem Metabolisierer-Phänotyp zugeordnet wird und wie diese Phänotyp-Begriffe standardisiert wurden.

Definition

Ein Metabolisierer-Phänotyp ist eine kategoriale Beschreibung der vorhergesagten Enzymaktivität eines Individuums für ein gegebenes Pharmakogen – konventionell langsamer, intermediärer, normaler oder ultraschneller Metabolisierer –, abgeleitet von der Funktion der beiden geerbten Allele (dem Diplotyp).

Scope

Das Thema umfasst die Standardkategorien der Metabolisierer-Phänotypen, das Prinzip der Ableitung des Phänotyps aus einem Diplotyp (dem Paar der geerbten Allele), den Aktivitätsscore-Ansatz, der für Gene wie CYP2D6 verwendet wird, und die Bemühungen zur Harmonisierung der Terminologie, damit Labore Ergebnisse konsistent berichten. Es handelt sich um Referenzmaterial zur Klassifizierung und enthält keine Dosierungsanweisungen.

Core questions

• Wie wird der Genotyp eines Individuums in einen vorhergesagten Metabolisierer-Phänotyp übersetzt?
• Was bedeuten die Kategorien langsamer, intermediärer, normaler und ultraschneller Metabolisierer?
• Wie weist die Aktivitätsscore-Methode einem Diplotyp einen Phänotyp zu?
• Warum ist eine standardisierte Phänotyp-Terminologie über verschiedene Labore hinweg wichtig?

Key concepts

• Diplotyp (Paar geerbter Allele)
• Zuordnung der Allelfunktion (keine, vermindert, normal, erhöht)
• Aktivitätsscore
• Kategorien langsamer, intermediärer, normaler und ultraschneller Metabolisierer
• Genotyp-zu-Phänotyp-Übersetzung
• Standardisierte Ergebnis-Terminologie

Mechanisms

Jedem Variantenallel eines metabolisierenden Gens wird eine Funktion zugewiesen – keine Funktion, verminderte Funktion, normale Funktion oder erhöhte Funktion. Die Kombination der beiden Allele, die eine Person trägt (ihr Diplotyp), ergibt eine vorhergesagte Gesamtaktivität, die für einige Gene numerisch als Aktivitätsscore erfasst und dann einer Phänotypkategorie zugeordnet wird. Eine Person, die zwei nicht-funktionelle Allele trägt, wird voraussichtlich ein langsamer Metabolisierer sein, ein oder zwei normale Allele ergeben einen normalen Metabolisierer, Gen-Duplikationen können einen ultraschnellen Metabolisierer hervorbringen, und intermediäre Kombinationen liegen dazwischen. Da es sich um eine Vorhersage aus dem Genotyp handelt, kann der beobachtete Phänotyp immer noch durch Arzneimittelwechselwirkungen, Organfunktion und andere Faktoren modifiziert werden.

Clinical relevance

Metabolisierer-Phänotypen sind das praktische Ergebnis pharmakogenetischer Tests für metabolisierende Gene und die Form, in der Genotypinformationen zur Interpretation kommuniziert werden. Als Referenzinhalt erklärt dieses Thema, was die Kategorien bedeuten und wie sie abgeleitet werden; es gibt nicht an, welche Dosis ein Phänotyp erhalten sollte, was durch validierte klinische Leitlinien bestimmt wird, die von qualifizierten Klinikern auf die gesamte klinische Situation angewendet werden.

Epidemiology

Der Anteil der Menschen in jeder Metabolisierer-Kategorie variiert stark je nach Abstammungspopulation, da die zugrunde liegenden Allelfrequenzen unterschiedlich sind. Für einige Enzyme ist ein bemerkenswerter Anteil bestimmter Populationen langsame oder ultraschnelle Metabolisierer, weshalb Populationsdaten die Phänotyp-Interpretation begleiten.

History

Das Konzept der unterschiedlichen Metabolisierer-Gruppen entstand aus frühen Zwillings- und Familienstudien, die bimodale Arzneimittelstoffwechsel-Verteilungen zeigten. Als die Genotypisierung die direkte Stoffwechseltestung ersetzte, benötigte das Feld konsistente Wege, um Genotypen in Phänotyp-Bezeichnungen zu übersetzen, was zum Aktivitätsscore-System für CYP2D6 und zu einem Konsensstandard des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium von 2017 führte, der die in Testberichten verwendeten Begriffe standardisierte.

Debates

Wie sollte die Kategorie des intermediären Metabolisierers definiert werden?

Verschiedene Schemata haben die Aktivitätsscore-Grenzen zwischen langsamen, intermediären und normalen Metabolisierern unterschiedlich gezogen, und Harmonisierungsbemühungen haben einen Konsens angestrebt, damit derselbe Genotyp über verschiedene Labore hinweg dieselbe Phänotyp-Bezeichnung ergibt.

Key figures

• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Mary Relling
• Andrea Gaedigk

Seminal works

• caudle-2017
• weinshilboum-2003

Frequently asked questions

Was bedeutet es, ein langsamer Metabolisierer zu sein?

Es ist ein vorhergesagter Phänotyp, der darauf hinweist, dass basierend auf den Variantenallelen, die eine Person trägt, das relevante Enzym voraussichtlich wenig oder keine Aktivität aufweist, sodass Substratmedikamente sehr langsam metabolisiert werden; es ist eine Klassifizierung der metabolischen Kapazität, keine Behandlungsanweisung.

Kann der genotypisch vorhergesagte Phänotyp einer Person von der tatsächlichen Metabolisierung eines Medikaments abweichen?

Ja. Der Phänotyp ist eine Vorhersage aus dem Genotyp, und Faktoren wie interagierende Medikamente, die das Enzym hemmen oder induzieren, Leber- oder Nierenerkrankungen und das Alter können die beobachtete metabolische Aktivität von der genotypbasierten Vorhersage abweichen lassen.