Varianten von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Die meisten Arzneimittel werden chemisch umgewandelt, bevor sie den Körper verlassen, hauptsächlich durch eine Reihe von metabolisierenden Enzymen, die von der Cytochrom-P450 (CYP)-Familie dominiert werden. Vererbte Variationen in den Genen, die diese Enzyme kodieren, verändern die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel abgebaut oder aktiviert wird, und sind eine der am besten charakterisierten Quellen für variable Arzneimittelreaktionen. Dieses Thema behandelt die wichtigsten Varianten von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und die von ihnen definierten Metabolisierer-Phänotypen.

Definition

Varianten von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sind vererbte Unterschiede in den Genen, die die Enzyme kodieren, welche Arzneimittel biotransformieren – am prominentesten die Cytochrom-P450-Enzyme. Diese Varianten erhöhen, verringern oder eliminieren die Enzymaktivität und verändern dadurch den Arzneimittelstoffwechsel und die resultierende Exposition.

Scope

Der Eintrag behandelt die wichtigsten Phase-I- (oxidative, hauptsächlich Cytochrom P450) und Phase-II- (konjugierende) Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme, die funktionellen Konsequenzen häufiger Variantenallele sowie die aus dem Genotyp abgeleiteten Phänotypen des langsamen, intermediären, normalen und ultraschnellen Metabolisierers. Es handelt sich um eine Referenzübersicht und enthält keine arzneimittelspezifischen Dosierungsanweisungen.

Core questions

• Welche Enzyme führen den Großteil des klinisch relevanten Arzneimittelstoffwechsels durch?
• Wie verändern Variantenallele die Enzymaktivität?
• Wie wird der Genotyp in einen Metabolisierer-Phänotyp übersetzt?
• Warum hat derselbe Metabolisierer-Status entgegengesetzte Konsequenzen für ein Prodrug im Vergleich zu einem aktiven Arzneimittel?

Key concepts

• Cytochrom-P450 (CYP)-Enzymfamilie
• Phase-I- und Phase-II-Metabolismus
• Metabolisierer-Phänotypen: langsam, intermediär, normal, ultraschnell
• Stern-Allel-Nomenklatur und Aktivitätsscores
• Prodrug-Aktivierung versus Arzneimittel-Inaktivierung
• Genverdopplung und -deletion (Kopienzahlvariation)
• Phänokonversion durch Arzneimittelwechselwirkungen

Mechanisms

Der Arzneimittelstoffwechsel wird konventionell in Phase-I-Reaktionen (oft Oxidation durch Cytochrom-P450-Enzyme wie CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5) und Phase-II-Konjugationsreaktionen (wie Glukuronidierung durch UGT-Enzyme oder Thiopurin-Methylierung durch TPMT) unterteilt. Variantenallele können die Enzymfunktion reduzieren oder eliminieren, während Genverdopplungen sie erhöhen können; diese werden als Aktivitätsscores zusammengefasst und in Metabolisierer-Phänotypen übersetzt. Für ein Arzneimittel, das durch ein Enzym inaktiviert wird, erhöht eine reduzierte Aktivität die Exposition und das Risiko konzentrationsabhängiger Toxizität, während für ein Prodrug, das das Enzym aktiviert, eine reduzierte Aktivität die Bildung der aktiven Verbindung verringert und die Wirksamkeit mindern kann – die klinische Richtung hängt also davon ab, ob das Enzym das Arzneimittel inaktiviert oder aktiviert (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). Die aus dem Genotyp abgeleitete Enzymaktivität kann auch durch gleichzeitig verabreichte Inhibitoren oder Induktoren modifiziert werden, ein Phänomen, das als Phänokonversion bezeichnet wird.

Clinical relevance

Das Wissen um Enzymvarianten-Phänotypen hilft zu erklären, warum einige Patienten bei Standarddosen eine verminderte Wirksamkeit oder konzentrationsabhängige Nebenwirkungen erfahren, und untermauert die Begründung für eine genotypbewusste Bewertung. Dieser Eintrag ist eine Referenzbeschreibung von Mechanismen; er ist keine Grundlage für individuelle Dosierungsentscheidungen, die auf validierten Leitlinien und klinischer Beurteilung beruhen.

Epidemiology

Variantenallele der wichtigsten Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme sind häufig, und große Sequenzierungsstudien zeigen, dass ihre Häufigkeiten – und die daraus resultierenden Anteile von langsamen, intermediären und ultraschnellen Metabolisierern – weltweit erheblich variieren, wobei viele funktionell wichtige seltene Varianten in bestimmten Abstammungslinien konzentriert sind (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

Das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) und verwandte Organisationen veröffentlichen peer-reviewte Leitlinien, die Metabolisierer-Phänotypen für Enzyme wie CYP2D6 und CYP2C19 in Verschreibungsüberlegungen für spezifische Arzneimittelklassen übersetzen und abgestufte, regelmäßig aktualisierte Referenzstandards bereitstellen (Hicks et al., 2015).

History

Vererbte Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel wurden Mitte des 20. Jahrhunderts durch Beobachtungen variabler Isoniazid-Acetylierung und Debrisoquin-Hydroxylierung erkannt, wobei letztere zur Charakterisierung des CYP2D6-Polymorphismus führte. Die molekulare Klonierung der Cytochrom-P450-Gene und später die Sequenzierung im Populationsmaßstab erweiterten dies zu einem detaillierten Katalog von Enzymvarianten-Allelen und ihrer globalen Verteilung.

Debates

Wie sollen seltene und neue Enzymvarianten klassifiziert werden?

Populationssequenzierungen offenbaren viele seltene Varianten mit unsicherer Funktion, die außerhalb etablierter Stern-Allel-Systeme liegen, und Methoden zur Bestimmung ihrer funktionellen Auswirkungen und deren Einbeziehung in die Phänotyp-Vorhersage bleiben ein aktives Forschungsgebiet.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

Was bedeutet es, ein „langsamer Metabolisierer“ zu sein?

Es beschreibt einen Phänotyp, der aus dem Genotyp abgeleitet wird, bei dem die Aktivität eines bestimmten metabolisierenden Enzyms deutlich reduziert oder nicht vorhanden ist, sodass von diesem Enzym verarbeitete Arzneimittel langsamer ausgeschieden oder, bei Prodrugs, weniger aktiviert werden.

Warum wird CYP2D6 in der Pharmakogenomik so häufig diskutiert?

CYP2D6 metabolisiert einen großen Anteil häufig verwendeter Arzneimittel, ist hochpolymorph mit Allelen, die von keiner Aktivität bis zur Genverdopplung reichen, und erzeugt daher ein breites Spektrum von Metabolisierer-Phänotypen.