Genetische Variation in Wirkstoffzielen

Arzneimittel wirken, indem sie an molekulare Ziele – Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle und Transporter – binden. Angeborene Variationen in den Genen, die diese Ziele kodieren, können die Wirkstärke eines Arzneimittels bei einer gegebenen Konzentration verändern. Im Gegensatz zur Variation in metabolisierenden Enzymen, die hauptsächlich beeinflusst, wie viel Wirkstoff das Ziel erreicht, beeinflusst die Variation im Zielgen die pharmakodynamische Reaktion selbst. Dieses Thema behandelt, wie die Variation an der Wirkstelle des Arzneimittels zu Unterschieden in der Wirksamkeit beiträgt.

Definition

Genetische Variation in Wirkstoffzielen ist eine vererbte DNA-Variation in den Genen, die das molekulare Ziel eines Arzneimittels oder die unmittelbar nachgeschalteten Signalgebungskomponenten kodieren, welche die Größe oder Art des biologischen Effekts des Arzneimittels bei einer gegebenen Arzneimittelkonzentration (ein pharmakodynamischer Effekt) verändert.

Scope

Das Thema umfasst genetische Variationen in den Proteinen, auf die Arzneimittel wirken, und in den unmittelbar nachgeschalteten Signalwegen, die Unterscheidung zwischen pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Variation sowie illustrative Zielgene, deren Varianten die Arzneimittelempfindlichkeit verändern. Es handelt sich um Referenzmaterial zum Mechanismus der zielbezogenen Variabilität und enthält keine arzneimittelspezifischen Dosierungsempfehlungen.

Core questions

• Wie verändert die vererbte Variation im Ziel eines Arzneimittels die Reaktion auf dieses Arzneimittel?
• Wie unterscheidet sich die Ziel- (pharmakodynamische) Variation von der metabolisierenden Enzym- (pharmakokinetischen) Variation?
• Welche Arten von Zielen – Rezeptoren, Enzyme, Kanäle – unterliegen funktionell wichtigen Variationen?
• Warum können zwei Personen mit identischer Arzneimittelexposition dennoch unterschiedlich reagieren?

Key concepts

• Pharmakodynamische versus pharmakokinetische Variation
• Rezeptor-, Enzym-, Ionenkanal- und Transporterziele
• Zielempfindlichkeit und Arzneimittelwirksamkeit
• Varianten in nachgeschalteten Signalwegen
• Somatische versus Keimbahn-Zielvariation
• Konzentrations-Wirkungs-Beziehung

Mechanisms

Varianten in einem Zielgen können die Menge des exprimierten Zielproteins, dessen Affinität zum Arzneimittel oder die Effizienz, mit der die Zielbindung einen nachgeschalteten Effekt hervorruft, verändern. Ein klassisches Beispiel ist die Variation im Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Gen, die die Empfindlichkeit gegenüber Warfarin durch Veränderung der Expression des Zielenzyms des Arzneimittels beeinflusst; hier unterscheidet sich die Reaktion, selbst wenn die Arzneimittelkonzentration gleich ist, was sie als pharmakodynamischen Effekt kennzeichnet. Variationen können Keimbahn-assoziiert (vererbt und in allen Zellen vorhanden) oder, in der Onkologie, somatisch (im Tumorgewebe erworben) sein und im Ziel selbst oder im Signalnetzwerk, über das das Ziel wirkt, liegen.

Clinical relevance

Die Variation im Zielgen hilft zu erklären, warum einige Patienten trotz Erreichen der erwarteten Arzneimittelspiegel schlecht oder ungewöhnlich auf ein Arzneimittel ansprechen, und ist Teil der Begründung für die Untersuchung pharmakodynamischer Biomarker neben metabolischen. Als Referenzinhalt beschreibt dieses Thema den Mechanismus der zielbezogenen Variabilität; es stellt keine Verschreibungsleitlinie dar, die zu validierten klinischen Leitlinien qualifizierter Kliniker gehört.

Epidemiology

Funktionell relevante Zielgenvarianten, wie jene, die die Warfarin-Empfindlichkeit beeinflussen, treten mit Häufigkeiten auf, die sich zwischen den Abstammungspopulationen unterscheiden, was zu populationsweiten Unterschieden in der Arzneimittelreaktion beiträgt, die denen bei metabolisierenden Enzymvarianten ähneln.

History

Nach dem Human Genome Project verlagerte sich die Aufmerksamkeit mit der Weiterentwicklung der Genotypisierung von metabolisierenden Enzymen auf die Ziele der Arzneimittelwirkung. Der Nachweis von Rieder und Kollegen im Jahr 2005, dass Varianten im Warfarin-Zielgen VKORC1 einen wesentlichen Teil der Dosisvariabilität erklärten, war ein Meilenstein bei der Etablierung der pharmakodynamischen, zielbasierten genetischen Variation als eigenständiger und klinisch bedeutsamer Faktor für die Arzneimittelreaktion.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich die Variation des Wirkstoffziels von der Variation des Wirkstoffmetabolismus?

Die Variation des Wirkstoffmetabolismus verändert, wie viel aktiver Wirkstoff vorhanden ist (ein pharmakokinetischer Effekt), während die Variation des Wirkstoffziels verändert, wie der Körper auf eine gegebene Menge Wirkstoff reagiert (ein pharmakodynamischer Effekt); beide können die Gesamtreaktion verändern.

Ist die genetische Variation in Wirkstoffzielen immer vererbt?

Nicht immer. In der Krebspharmakologie ist die relevante Zielvariation oft somatisch, d.h. sie entsteht in Tumorzellen und wird nicht vererbt, während die hier diskutierten Keimbahn-Zielvarianten von Geburt an in allen Zellen einer Person vorhanden sind.