Pharmakogenomik und unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die Pharmakogenomik untersucht, wie vererbte genetische Variationen die individuelle Reaktion auf Medikamente, einschließlich des Risikos unerwünschter Wirkungen, beeinflussen. Varianten in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, Transportern und Immun-(HLA)-Genen tragen dazu bei zu erklären, warum eine Dosis, die für die meisten Menschen sicher ist, einigen schadet. Dieses Feld wandelt einen Teil der ansonsten unvorhersehbaren Typ-B-Reaktion in etwas um, das für spezifische Medikamenten-Gen-Paare antizipiert und vermieden werden kann.

Definition

Die Pharmakogenomik unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist die Untersuchung, wie vererbbare Variationen in Genen, die die Arzneimitteldisposition, Arzneimittelziele und die Immunerkennung beeinflussen, die Anfälligkeit eines Individuums für schädliche Arzneimittelwirkungen beeinflussen, mit dem Ziel, solche Reaktionen vorherzusagen und zu verhindern.

Scope

Das Thema umfasst die genetischen Determinanten unerwünschter Arzneimittelwirkungen: pharmakokinetische Variationen in metabolisierenden Enzymen und Transportern, immungenetische (HLA) Assoziationen mit schwerer Hypersensitivität, die Evidenz für prädiktives genetisches Screening vor der Behandlung und die Konsortien, die Erkenntnisse in umsetzbare Empfehlungen übersetzen. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag; er beschreibt die Wissenschaft der Anfälligkeit und gibt keine individualisierte Test- oder Verschreibungsempfehlung.

Core questions

• Wie verändern genetische Varianten in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen das Toxizitätsrisiko?
• Warum sind bestimmte HLA-Allele mit spezifischen schweren Arzneimittelreaktionen verbunden?
• Welche Evidenz unterstützt ein prädiktives genetisches Screening vor der Behandlung, um Schäden zu verhindern?
• Wie werden Medikamenten-Gen-Assoziationen in klinische Empfehlungen übersetzt?

Key concepts

• Pharmakokinetische Genvariation (z.B. metabolisierende Enzyme, Transporter)
• Phänotypen von langsamen, intermediären und ultraschnellen Metabolisierern
• HLA-assoziierte Hypersensitivität
• Medikamenten-Gen-Paare
• Präemptives und reaktives Genotyping
• Anfälligkeit (das S in DoTS)
• Klinische Implementierungskonsortien

Mechanisms

Genetische Variationen tragen über zwei Hauptwege zu unerwünschten Reaktionen bei. Pharmakokinetische Varianten in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und Transportern verändern, wie viel aktives Medikament oder toxischer Metabolit die Gewebe erreicht, so dass langsame Metabolisierer ein Medikament bis zu toxischen Spiegeln akkumulieren können, während ultraschnelle Metabolisierer einen aktiven Metaboliten überproduzieren können. Immungenetische Varianten, hauptsächlich in der HLA-Region, verändern, wie Medikamente T-Zellen präsentiert werden, und liegen mehreren schweren Hypersensitivitätsreaktionen zugrunde, was mit den T-Zell-Mechanismen der verzögerten Arzneimittelallergie übereinstimmt (Pichler, 2007). Diese genetischen Determinanten erklären einen Teil der Anfälligkeit, die Klassifikationsrahmen erkennen, aber nicht anderweitig spezifizieren können (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Für bestimmte Medikamenten-Gen-Paare kann die Identifizierung von Trägern vor der Behandlung schwerwiegende Reaktionen verhindern: Randomisierte Studien zeigen, dass das Screening auf HLA-B*57:01 eine Abacavir-Hypersensitivität verhindert (Mallal et al., 2008). Konsortien fassen solche Evidenz in strukturierten Empfehlungen zusammen, wie Genotypinformationen die Verschreibung beeinflussen könnten (Relling & Klein, 2011). Dieser Eintrag beschreibt die Evidenz und Mechanismen als Referenzwissen und ist kein Ersatz für klinische Gentests oder Verschreibungsrichtlinien.

Epidemiology

Der klinische Wert eines Markers hängt davon ab, wie stark er die Reaktion vorhersagt und wie häufig sowohl die Variante als auch die Reaktion sind. HLA-Assoziationen und ihre Nützlichkeit variieren je nach Medikament und Abstammung, so dass die Populationen, in denen das Screening informativ ist, entsprechend unterschiedlich sind (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

Die stärkste Evidenzbasis ist der randomisierte Nachweis des HLA-B*57:01-Screenings für Abacavir (Mallal et al., 2008). Die Umsetzung in die Praxis wird vom Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium koordiniert, das Medikamenten-Gen-Empfehlungen veröffentlicht, um die Verwendung validierter Genotypergebnisse zu leiten (Relling & Klein, 2011).

History

Die Pharmakogenetik entstand Mitte des 20. Jahrhunderts aus Beobachtungen ererbter Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel, und die genomische Ära erweiterte sie zur Pharmakogenomik. Landmark-genetische Assoziationen mit schweren Arzneimittelreaktionen – einschließlich HLA-B*57:01 mit Abacavir-Hypersensitivität, prospektiv bestätigt im Jahr 2008 – etablierten, dass einige Typ-B-Reaktionen genetisch vorhersagbar sind (Mallal et al., 2008). Die Gründung von Implementierungskonsortien wie CPIC markierte den Übergang von der Entdeckung zur strukturierten klinischen Übersetzung (Relling & Klein, 2011).

Debates

Sollte das Genotyping präemptiv oder reaktiv erfolgen?

Das Testen eines einzelnen Medikamenten-Gen-Paares nur dann, wenn ein Medikament verschrieben werden soll (reaktiv), ist zielgerichtet, kann aber die Behandlung verzögern, während das Testen eines Panels im Voraus (präemptiv) Ergebnisse bei Bedarf verfügbar macht, aber Fragen der Kosten, Interpretation und Zufallsbefunde aufwirft; der optimale Ansatz wird noch diskutiert.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

Kann ein Gentest jede unerwünschte Arzneimittelwirkung vorhersagen?

Nein. Genetische Marker sagen nur eine begrenzte Anzahl gut charakterisierter Medikamenten-Gen-Paare, wie HLA-B*57:01 und Abacavir, stark voraus. Die meisten unerwünschten Reaktionen umfassen mehrere genetische und nicht-genetische Faktoren und werden nicht durch einen einzelnen Test erfasst.

Warum unterscheidet sich das pharmakogenomische Risiko zwischen Populationen?

Die Häufigkeit relevanter Varianten, einschließlich HLA-Allele, unterscheidet sich zwischen den Abstammungspopulationen, so dass ein Marker, der in einer Gruppe eine Reaktion nützlich vorhersagt, in einer anderen selten oder weniger informativ sein kann. Empfehlungen können daher populationsspezifisch sein.