Allelische Nomenklatur und Haplotypisierung

Pharmakogene werden nicht nur durch einzelne Varianten beschrieben, sondern durch benannte Haplotypen – Kombinationen von gemeinsam vererbten Varianten – unter Verwendung eines Sternchen-Allel-Systems, bei dem das Referenzallel *1 ist und jeder definierte Varianten-Haplotyp eine eigene Nummer erhält. Diese gemeinsame Namenskonvention ermöglicht es Laboren, Datenbanken und Leitlinien, sich eindeutig auf dasselbe Allel zu beziehen. Dieses Thema behandelt, wie Pharmakogen-Haplotypen definiert, benannt und zu Diplotypen zusammengesetzt werden.

Definition

Die allelische Nomenklatur für Pharmakogene ist die standardisierte Benennung von Haplotypen – Sätzen von Sequenzvarianten, die gemeinsam auf demselben Chromosom vererbt werden –, typischerweise unter Verwendung eines Gen-Namens, gefolgt von einem Sternchen und einer Zahl (einem Sternchen-Allel); Haplotypisierung ist der Prozess der Bestimmung, welche Haplotypen eine Person trägt.

Scope

Das Thema umfasst die Sternchen-Allel-Nomenklatur (Asterisk), das Konzept eines Haplotyps als Satz von gemeinsam vererbten Varianten, den Prozess der Haplotypisierung und der Bestimmung eines Diplotyps aus Genotypdaten sowie die Rolle kuratierter Nomenklaturressourcen bei der Konsistenz von Alleldefinitionen. Es handelt sich um Referenzmaterial zu Namenskonventionen und bietet keine medikamentenspezifischen Anleitungen.

Core questions

• Was ist ein Haplotyp und wie unterscheidet er sich von einer einzelnen Variante?
• Wie benennt das Sternchen-Allel-System Pharmakogen-Haplotypen?
• Wie wird der Diplotyp einer Person aus Genotypisierungsdaten bestimmt?
• Warum ist eine gemeinsame, kuratierte Nomenklatur über Labore und Datenbanken hinweg notwendig?

Key concepts

• Haplotyp (gemeinsam vererbter Satz von Varianten)
• Sternchen-Allel-Nomenklatur (Asterisk)
• Referenzallel (*1) und definierte Variantenallele
• Diplotyp (Paar von Haplotypen)
• Haplotypen-Phasierung und Diplotyp-Bestimmung
• Kuratierte Allel-Definitionsressourcen

Mechanisms

Ein Pharmakogen-Haplotyp wird durch eine oder mehrere Sequenzvarianten definiert, die gemeinsam auf einem Chromosom vorliegen; jeder unterschiedliche, anerkannte Haplotyp erhält eine Sternchen-Allel-Bezeichnung, wobei *1 konventionell das Referenzallel (normale Funktion) bezeichnet. Die Bestimmung des Diplotyps einer Person bedeutet die Identifizierung der beiden Haplotypen, die sie trägt, was die Auflösung erfordert, welche Varianten auf demselben Chromosom liegen (Phasierung) – dies ist unkompliziert, wenn Varianten ein Allel eindeutig definieren, aber komplexer, wenn mehrere Varianten zusammen betrachtet werden müssen. Kuratierte Datenbanken pflegen die Definitionen, sodass dasselbe Sternchen-Allel überall, wo es verwendet wird, dieselbe Menge von Varianten bedeutet und jedes Allel mit einer zugewiesenen Funktion verknüpft werden kann.

Clinical relevance

Eine konsistente Allel-Nomenklatur ist die Grundlage dafür, dass die Vorhersage von Metabolisierer-Phänotypen und Gen-Medikamenten-Leitlinien reproduzierbar angewendet werden können, da eine Phänotyp-Bestimmung von der korrekten Identifizierung der vorhandenen Haplotypen abhängt. Als Referenzinhalt erklärt dieses Thema das Benennungs- und Haplotypisierungssystem; es gibt keine Verschreibungsanweisungen, die zu validierten klinischen Leitlinien gehören, die von qualifizierten Klinikern angewendet werden.

Epidemiology

Die Menge der beobachteten Haplotypen und ihre Häufigkeiten unterscheiden sich zwischen den Abstammungspopulationen, und einige Sternchen-Allele sind in einer Population häufig, während sie in einer anderen selten sind; umfassende Nomenklaturressourcen zielen darauf ab, diese Vielfalt zu erfassen, damit die Haplotypisierung über verschiedene Gruppen hinweg genau ist.

History

Die Sternchen-Allel-Benennung entstand bei den Cytochrom-P450-Enzymen und wurde über Jahre hinweg durch spezielle Allel-Nomenklaturseiten gepflegt. Im Jahr 2018 wurde die Verwaltung der Nomenklatur für menschliche CYP-Allele an das Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium übertragen, das nun als zentrales, versioniertes Repository für Pharmakogen-Haplotyp-Definitionen dient und mit Wissensressourcen wie PharmGKB zusammenarbeitet.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Was bedeutet ein Sternchen-Allel wie CYP2C19*2?

Es ist ein benannter Haplotyp: eine definierte Kombination von Sequenzvarianten im CYP2C19-Gen, die katalogisiert und mit einer Nummer und einer Funktion versehen wurde, was es Laboren und Leitlinien ermöglicht, sich konsistent darauf zu beziehen.

Warum erfordert die Haplotypisierung mehr als das Ablesen einzelner Varianten?

Da ein Allel dadurch definiert wird, welche Varianten gemeinsam auf demselben Chromosom vererbt werden, kann die Bestimmung eines Haplotyps eine Phasierung erfordern – die Ermittlung der vorhandenen Kombination – anstatt nur jede Variante isoliert aufzulisten.