Personalisierte Medizin und Pharmakogenomik

Personalisierte Medizin und Pharmakogenomik ist der Bereich der klinischen Pharmakologie, der sich damit befasst, wie die genetischen und molekularen Eigenschaften eines Individuums die Reaktion auf Medikamente beeinflussen. Es wird untersucht, warum dieselbe Dosis desselben Medikaments bei einer Person wirksam, bei einer anderen unwirksam und bei einer dritten schädlich sein kann, und wie vererbte Variationen in Genen, die den Arzneimittelstoffwechsel, den Transport und die Zielstrukturen von Medikamenten steuern, diese Variabilität erklären und antizipieren können.

Definition

Pharmakogenomik ist die Untersuchung, wie Variationen im gesamten Genom die Arzneimittelwirkung beeinflussen; personalisierte (Präzisions-)Medizin ist das umfassendere klinische Ziel, individuelle molekulare, genetische und phänotypische Informationen zur Prävention, Diagnose und Therapie zu nutzen.

Scope

Der Bereich umfasst die genetische Grundlage der variablen Arzneimittelwirkung, die Enzyme und Transporter, die die Arzneimitteldisposition bestimmen, die Labor- und klinische Infrastruktur für die genotypgesteuerte Verschreibung sowie die Strategien, mit denen die Dosierung an molekulare und physiologische Merkmale angepasst werden kann. Diese werden als Referenzthemen innerhalb der klinischen Pharmakologie behandelt und es werden keine individualisierten Verschreibungsanweisungen gegeben.

Sub-topics

• Varianten von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
• Genetische Polymorphismen und Arzneimittelwirkung
• Personalisierte Dosierungsstrategien
• Pharmakogenomische Tests und klinische Implementierung

Core questions

• Warum unterscheiden sich Individuen in ihrer Reaktion auf dasselbe Medikament und dieselbe Dosis?
• Welche vererbten Varianten verändern die Arzneimittelwirksamkeit oder -toxizität bedeutsam?
• Wie können Genotypinformationen in umsetzbare Verschreibungsentscheidungen übersetzt werden?
• Wann verbessert die Anpassung der Therapie an molekulare Merkmale die Ergebnisse im Vergleich zur Standardversorgung?

Key concepts

• Vererbte Variation in der Arzneimittelwirkung
• Pharmakokinetische versus pharmakodynamische Genvariation
• Metabolisierer-Phänotypen (schlechter, intermediärer, normaler, ultraschneller Metabolisierer)
• Genotyp-zu-Phänotyp-Übersetzung
• Handlungsrelevante Gen-Arzneimittel-Paare
• Präzisions- (stratifizierte) Medizin
• Begleitdiagnostik

Mechanisms

Variationen in der Arzneimittelwirkung entstehen auf zwei breiten Ebenen. Pharmakokinetische Variationen spiegeln vererbte Unterschiede in den Enzymen und Transportern wider, die ein Medikament absorbieren, verteilen, metabolisieren und eliminieren, was die Konzentration verändert, die ihr Ziel erreicht. Pharmakodynamische Variationen spiegeln Unterschiede in den Zielstrukturen des Medikaments wider – Rezeptoren, Ionenkanäle oder nachgeschaltete Signalwege –, die die durch eine gegebene Konzentration erzeugte Wirkung verändern. Die Pharmakogenomik ordnet diese vererbten Varianten messbaren Unterschieden in Exposition und Wirkung zu, wodurch ein Genotyp als vorhergesagter Phänotyp interpretiert werden kann, der Aufschluss darüber geben kann, ob ein Standardmedikament oder eine Standarddosis wahrscheinlich wirksam und sicher ist (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Das Verständnis der Pharmakogenomik hilft, die beobachtete Variabilität in der Wirksamkeit und bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu erklären und untermauert die Rationale für die genotypbewusste Verschreibung in der klinischen Pharmakologie. Dieser Eintrag beschreibt die konzeptionelle Grundlage des Fachgebiets zu Referenz- und Bildungszwecken; er ist keine Quelle für Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen, die von validierten Leitlinien und individuellem klinischem Urteilsvermögen abhängen.

Epidemiology

Klinisch relevante pharmakogenetische Varianten sind in der Allgemeinbevölkerung häufig, und die meisten Individuen tragen mindestens eine Variante in einem Gen mit Verschreibungsrelevanz; die genauen Häufigkeiten variieren erheblich zwischen den Abstammungspopulationen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind eine anerkannte Ursache für Morbidität und Krankenhausaufenthalte, und ein Teil dieser Belastung ist auf vorhersagbare, genetisch beeinflusste Variationen im Arzneimittelhandling zurückzuführen (Evans & McLeod, 2003).

Evidence & guidelines

Die Umsetzung pharmakogenomischer Assoziationen in die Praxis wird von Gremien wie dem Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) und der Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) koordiniert, die von Fachkollegen begutachtete, regelmäßig aktualisierte Gen-Arzneimittel-Leitlinien veröffentlichen, sowie von Regulierungsbehörden, die pharmakogenomische Informationen in die Arzneimittelkennzeichnung aufnehmen (Swen et al., 2011).

History

Die Pharmakogenetik entstand Mitte des 20. Jahrhunderts aus Beobachtungen vererbter Unterschiede in der Arzneimittelwirkung, wie der variablen Isoniazid-Acetylierung und der Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Anästhetika. Die Fertigstellung des Humangenomprojekts erweiterte die Pharmakogenetik zur genomweiten Pharmakogenomik, von Evans und Relling (1999) als die Übersetzung der funktionellen Genomik in rationale Therapeutika neu definiert, und das Feld hat sich seitdem in Richtung einer strukturierten klinischen Implementierung entwickelt.

Debates

Wie stark müssen die Beweise sein, bevor eine genotypgesteuerte Verschreibung eingeführt wird?

Viele Gen-Arzneimittel-Assoziationen sind mechanistisch gut etabliert, aber der Grad der klinischen Studiennachweise, die verbesserte Ergebnisse zeigen, variiert je nach Medikament, und die Behörden unterscheiden sich darin, welche Schwelle eine routinemäßige präemptive Testung gegenüber einer reaktiven Testung rechtfertigt.

Ancestrale Diversität und Gerechtigkeit in der Pharmakogenomik

Die Variantenfrequenzen und die genetischen Daten, die der Vorhersage zugrunde liegen, unterscheiden sich zwischen den Populationen, was Bedenken aufwirft, dass in überwiegend europäischen Kohorten entwickelte Werkzeuge über verschiedene Abstammungslinien hinweg ungleichmäßig funktionieren könnten.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Pharmakogenetik und Pharmakogenomik?

Pharmakogenetik bezieht sich traditionell auf die Wirkung eines oder weniger Gene auf die Arzneimittelwirkung, während Pharmakogenomik die umfassendere, genomweite Untersuchung beschreibt, wie vererbte Variationen die Arzneimittelwirkung beeinflussen; im aktuellen Sprachgebrauch werden die Begriffe oft synonym verwendet.

Bedeutet personalisierte Medizin, dass jeder Patient ein einzigartiges Medikament erhält?

Nein. Es bedeutet, die molekularen und klinischen Merkmale eines Individuums zu nutzen, um unter bestehenden Optionen auszuwählen und die Reaktion vorherzusehen, anstatt für jede Person ein maßgeschneidertes Medikament zu entwickeln.