Genetische Polymorphismen und Arzneimittelwirkung

Genetische Polymorphismen sind häufige erbliche Variationen in der DNA-Sequenz, die mit einer nennenswerten Häufigkeit in einer Population auftreten. Wenn solche Variationen in Genen liegen, die beeinflussen, wie ein Medikament verarbeitet wird oder wie es wirkt, können sie messbare, manchmal große Unterschiede in der Arzneimittelwirkung hervorrufen – vom Wirkungsverlust bis zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko. Dieses Thema behandelt, wie Polymorphismen zu variablen Arzneimittelwirkungen führen und warum dies für die Pharmakogenomik von zentraler Bedeutung ist.

Definition

Ein genetischer Polymorphismus ist eine DNA-Sequenzvariante, die in mehr als einem definierten geringen Anteil einer Population vorkommt; in der Pharmakologie wird er relevant, wenn er die Funktion oder Expression von Genen verändert, die die Disposition eines Arzneimittels oder seine molekularen Ziele steuern, wodurch sich die Arzneimittelwirkung ändert.

Scope

Der Eintrag behandelt die Natur des genetischen Polymorphismus (einschließlich Einzelnukleotid-Polymorphismen, Insertionen und Deletionen sowie Kopienzahlvariationen), die Unterscheidung zwischen Varianten, die die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflussen, und solchen, die die Pharmakodynamik beeinflussen, sowie die Art und Weise, wie ein Genotyp als vorhergesagter Ansprechphänotyp interpretiert wird. Es handelt sich um eine methodische und konzeptionelle Referenz, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche Arten von genetischen Variationen verändern die Arzneimittelwirkung?
• Wie verändert eine Variante in einem metabolisierenden Enzym, Transporter oder Arzneimittelziel den beobachteten Effekt?
• Warum haben dieselben Varianten unterschiedliche Konsequenzen für verschiedene Medikamente?
• Wie wird ein Genotyp in einen vorhergesagten Ansprechphänotyp übersetzt?

Key concepts

• Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP)
• Kopienzahlvariation
• Allel und Haplotyp
• Stern-Allel-Nomenklatur
• Genotyp-zu-Phänotyp-Vorhersage
• Pharmakokinetische versus pharmakodynamische Varianten
• Minor-Allel-Frequenz und Populationsvariation

Mechanisms

Ein Polymorphismus kann die Arzneimittelwirkung auf verschiedene Weisen verändern. Varianten in Genen, die metabolisierende Enzyme oder Transporter kodieren, verändern die Rate der Arzneimittelclearance oder -aufnahme und beeinflussen so die systemischen und Gewebekonzentrationen (ein pharmakokinetischer Effekt). Varianten in Genen, die Arzneimittelziele oder nachgeschaltete Effektoren kodieren, verändern die durch eine gegebene Konzentration hervorgerufene Reaktion (ein pharmakodynamischer Effekt). Einige Varianten verändern die Immunerkennung und prädisponieren zu Überempfindlichkeitsreaktionen. Funktionelle Allele werden üblicherweise unter Verwendung einer Stern-Allel-Nomenklatur katalogisiert und zu Diplotypen kombiniert, die in vorhergesagte Phänotypen übersetzt werden – zum Beispiel eine reduzierte oder erhöhte metabolische Kapazität –, die wiederum Erwartungen hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität beeinflussen (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Die Erkenntnis, dass häufige Polymorphismen die Arzneimittelwirkung verschieben können, hilft, unerwartete Nicht-Reaktionen oder unerwünschte Wirkungen zu erklären und motiviert eine genotyp-bewusste Bewertung in der klinischen Pharmakologie. Dies ist Referenzmaterial, das beschreibt, wie Variationen mit der Reaktion zusammenhängen; es schreibt keine Tests oder Dosierungen für einzelne Patienten vor.

Epidemiology

Funktionell relevante pharmakogenetische Polymorphismen sind weit verbreitet, und die meisten Menschen tragen mehrere davon. Die Allelfrequenzen unterscheiden sich erheblich zwischen den Abstammungspopulationen, sodass die klinische Bedeutung einer gegebenen Variante – und der Anteil der Personen, bei denen eine atypische Reaktion vorhergesagt wird – von der betrachteten Population abhängt (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

Kurierte Ressourcen und Konsortien, einschließlich der Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) und des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), sammeln und bewerten die Evidenz, die spezifische Polymorphismen mit der Arzneimittelwirkung verbindet, und definieren, welche Gen-Arzneimittel-Paare als klinisch umsetzbar gelten (Evans & McLeod, 2003).

History

Die Erkenntnis, dass erbliche Variationen die Arzneimittelwirkung steuern, geht der Molekularbiologie voraus, aber die systematische Katalogisierung von Polymorphismen beschleunigte sich mit der DNA-Sequenzierung und dem Humangenomprojekt. Die Synthese von Evans und Relling aus dem Jahr 1999 fasste individuelle pharmakogenetische Beobachtungen als Teil einer genomweiten, mechanistischen Erklärung der variablen Arzneimittelwirkung neu zusammen.

Debates

Einzelvarianten- versus polygene Vorhersage der Arzneimittelwirkung

Ein Großteil der Pharmakogenetik basiert auf einzelnen Varianten mit großer Wirkung, aber viele Arzneimittelwirkungen werden durch mehrere Varianten mit geringem Effekt beeinflusst, und inwieweit polygene Scores über einzelne umsetzbare Varianten hinaus klinischen Wert hinzufügen, ist noch ungeklärt.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Was macht eine DNA-Variante zu einem Polymorphismus und nicht zu einer Mutation?

Konventionell wird eine Variante als Polymorphismus bezeichnet, wenn sie in einer Population oberhalb einer definierten Minor-Allel-Frequenz vorkommt; seltenere Varianten werden oft als Mutationen bezeichnet, obwohl die Grenze eher eine Frage der Konvention als der Biologie ist.

Verändert das Tragen einer pharmakogenetischen Variante immer meine Reaktion auf ein Medikament?

Nein. Eine Variante ist nur für Medikamente relevant, deren Handhabung oder Wirkung vom betroffenen Gen abhängt, und ihre Wirkung kann auch durch Dosis, andere Medikamente, Organfunktion und zusätzliche genetische Faktoren modifiziert werden.