Pharmakogenomik und personalisierte Medizinansätze

Die Pharmakogenomik untersucht, wie vererbte genetische Variationen die Reaktion einer Person auf Medikamente beeinflussen. Personalisierte (oder Präzisions-) Medizinansätze nutzen diese Informationen zusammen mit anderen individuellen Merkmalen, um die Therapie maßzuschneidern. Ziel ist es, vorherzusagen, wer wahrscheinlich profitieren wird, wer möglicherweise nicht anspricht und wer ein erhöhtes Risiko für Schäden hat.

Definition

Pharmakogenomik ist die Untersuchung, wie Variationen im gesamten Genom die Arzneimittelwirkung beeinflussen, und personalisierte Medizinansätze sind die Nutzung solcher genetischer Informationen, zusammen mit anderen Patientenfaktoren, um die Auswahl und Anwendung von Medikamenten zu individualisieren.

Scope

Dieser Eintrag behandelt das Prinzip, dass genetische Variationen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, Transportern und Zielstrukturen zu Unterschieden in der Arzneimittelwirkung beitragen, und wie kuratierte Evidenz in klinische Leitlinien übersetzt wird. Er behandelt die Pharmakogenomik als konzeptionelles und methodisches Thema und gibt keine genotypspezifischen Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Core questions

• Wie verändert vererbte genetische Variation die Art und Weise, wie Medikamente metabolisiert werden und wirken?
• Welche Gen-Arzneimittel-Beziehungen weisen eine ausreichend starke Evidenz auf, um die klinische Anwendung zu informieren?
• Wie wird pharmakogenomisches Wissen kuratiert, bewertet und in Leitlinien übersetzt?
• Wie werden genetische Informationen mit anderen Patientenfaktoren in der personalisierten Therapie kombiniert?

Key concepts

• Pharmakogenetik versus Pharmakogenomik
• Polymorphismus arzneimittelmetabolisierender Enzyme
• Metabolisierer-Phänotyp
• Gen-Arzneimittel-Paare
• Evidenzkuratierung und -bewertung
• Genotyp-gesteuerte Therapie
• Präzisionsmedizin

Key theories

Genetische Grundlage der Variabilität der Arzneimittelwirkung

Vererbte Variationen in Genen, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme, Transporter und Zielstrukturen kodieren, führen zu vorhersehbaren Unterschieden in der Arzneimittelexposition und -wirkung und bieten eine mechanistische Grundlage für die Anpassung der Therapie an den Genotyp.

Mechanisms

Gene, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme, Transporter und Arzneimittelziele kodieren, variieren zwischen Individuen, und diese Variation kann beeinflussen, wie viel aktiver Wirkstoff seinen Wirkort erreicht und wie stark das Ziel reagiert (Wang et al., 2011; Wilkinson, 2005). Variationen in metabolisierenden Enzymen können Personen in breite Metabolisierer-Kategorien einteilen, die die erwartete Exposition gegenüber betroffenen Medikamenten verändern. Die Umsetzung dieser Beziehungen in die Praxis hängt von der Kuratierung der zugrunde liegenden Evidenz und der Bewertung ihrer Stärke ab, eine Arbeit, die durch Wissensdatenbanken wie PharmGKB und durch strukturierte Bewertungsrahmen (Whirl-Carrillo et al., 2012; Whirl-Carrillo et al., 2021) unterstützt wird, die wiederum Konsortialleitlinien für spezifische Gen-Arzneimittel-Paare informieren (Hicks et al., 2015).

Clinical relevance

Die Pharmakogenomik wird zunehmend Teil der klinischen Pharmazie, Labormedizin und Therapeutik, wo sie darüber informiert, wie genetische Informationen die Arzneimittelauswahl und -anwendung verfeinern könnten. Dieser Eintrag erläutert die Konzepte und den Prozess der Evidenzübertragung und ist Referenz- und Bildungsmaterial; er liefert keine genotypbasierten Dosierungs-, Arzneimittelauswahl- oder Behandlungsanweisungen für Einzelpersonen.

Evidence & guidelines

Kuratierte Wissensdatenbanken sammeln und bewerten Gen-Arzneimittel-Evidenz (Whirl-Carrillo et al., 2012), und strukturierte Rahmenwerke formalisieren, wie diese Evidenz bewertet wird (Whirl-Carrillo et al., 2021). Gremien wie das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) veröffentlichen Gen-Arzneimittel-Leitlinien, die beschreiben, wie ein bereits bekannter Genotyp die Therapie beeinflussen könnte (Hicks et al., 2015). Die spezifischen, medikamentenspezifischen Empfehlungen finden sich in diesen Leitlinien und in der Produktkennzeichnung und sind außerhalb dieses Referenzeintrags.

History

Beobachtungen Mitte des 20. Jahrhunderts, dass einige Patienten bestimmte Medikamente ungewöhnlich langsam oder schnell metabolisierten, legten den Grundstein für das Gebiet der Pharmakogenetik. Die Fertigstellung des menschlichen Genoms und Fortschritte in der Genotypisierung erweiterten es zur Pharmakogenomik, die Variationen im gesamten Genom untersucht (Wang et al., 2011). Kuratierte Wissensdatenbanken und Bewertungsrahmen machten die Evidenz dann nutzbar (Whirl-Carrillo et al., 2012; Whirl-Carrillo et al., 2021), und Implementierungskonsortien begannen, Gen-Arzneimittel-Leitlinien zur Unterstützung der klinischen Umsetzung herauszugeben (Hicks et al., 2015).

Debates

Wie und wann sollte präemptives Genotyping eingesetzt werden?

Das Testen eines Genotyps, bevor er klinisch benötigt wird, könnte spätere Entscheidungen beschleunigen, aber der Wert, die Kosten und die Gerechtigkeit von präemptiven versus reaktiven Tests sowie welche Gen-Arzneimittel-Paare dies rechtfertigen, werden weiterhin aktiv diskutiert, während sich die Evidenz ansammelt.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Teri Klein

Seminal works

• wang-2011
• whirl-carrillo-2012
• hicks-2015

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Pharmakogenetik und Pharmakogenomik?

Pharmakogenetik bezieht sich traditionell darauf, wie Variationen in einem oder wenigen Genen die Reaktion auf ein Medikament beeinflussen, während Pharmakogenomik die breitere Untersuchung ist, wie Variationen im gesamten Genom die Arzneimittelwirkung beeinflussen; die Begriffe werden heute oft synonym verwendet.

Sagt ein Gentest genau, welches Medikament oder welche Dosis zu verwenden ist?

Nein. Ein Genotyp ist ein Input unter vielen; er kann darauf hinweisen, dass eine Person in eine für bestimmte Medikamente relevante Metabolisierer-Kategorie fällt, aber Auswahl und Dosierung hängen auch vom klinischen Kontext, anderen Patientenfaktoren und aktuellen klinischen Leitlinien ab.