Populationsunterschiede bei pharmakogenetischen Allelen

Pharmakogenetische Allele – die Varianten von Genen, die beeinflussen, wie der Körper Medikamente aufnimmt, metabolisiert, transportiert und darauf reagiert – treten in menschlichen Populationen mit auffallend unterschiedlichen Häufigkeiten auf. Ein Stern-Allel, das in einer Population häufig ist, kann in einer anderen selten oder gar nicht vorhanden sein, sodass die klinische Relevanz einer bestimmten pharmakogenetischen Variante von der Population abhängt, in der sie betrachtet wird.

Definition

Die unterschiedliche Verteilung von allelischen Varianten in Genen, die die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Medikamenten beeinflussen, über menschliche Populationen hinweg, typischerweise beschrieben unter Verwendung der Stern-Allel-Nomenklatur (*) und der Allelfrequenzen in Populationen.

Scope

Dieses Thema beschreibt, wie und warum sich die Allelfrequenzen von Pharmakogenen in verschiedenen Populationen unterscheiden, die wichtigsten Kataloge und Sequenzierungsprojekte, die diese Variation dokumentieren, und die Konsequenzen, welche Varianten wo relevant sind. Es konzentriert sich auf die deskriptive Genetik der Variation; es ist keine Anleitung für Tests oder Verschreibungen.

Core questions

• Welche Pharmakogene zeigen die größten Frequenzunterschiede zwischen Populationen?
• Wie verteilen sich Stern-Allele und ihre funktionellen Kategorien weltweit?
• Welche Datenquellen dokumentieren die Allelfrequenzen von Pharmakogenen?
• Warum unterscheiden sich Allelfrequenzen – welche evolutionären Prozesse treiben das Muster an?
• Wie beeinflusst die Populationsvariation, welche Allele ein Testpanel umfassen muss?

Key concepts

• Stern-Allel-Nomenklatur (*)
• Allelfrequenz
• Cytochrom P450 (z. B. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) Variation
• Funktionelle Allelkategorien (keine Funktion, verminderte Funktion, normal, erhöhte Funktion)
• Gendrift, Selektion und Migration
• Seltene und populationsspezifische Varianten
• Referenzdatenbanken (1000 Genomes, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

Variationen entstehen, weil Mutationen in Pharmakogenen auftreten und sich dann über Generationen hinweg durch Gendrift, natürliche Selektion sowie die Flaschenhälse und Expansionen der menschlichen Migration in ihrer Häufigkeit ändern. Dieselben Prozesse, die globale Muster neutraler Variation hervorbrachten, verteilten auch funktionelle pharmakogenetische Allele ungleichmäßig. Metaanalysen populationsweiter Sequenzierungen zeigen, dass für Cytochrom-P450-Gene, die einen großen Teil der klinisch verwendeten Medikamente metabolisieren, die vorhergesagte Verteilung der Metabolisierer-Phänotypen zwischen den Populationen erheblich variiert, teilweise bedingt durch häufige Varianten und teilweise durch eine Fülle seltener, populationsspezifischer Varianten, die Standard-Genotypisierungspanels möglicherweise nicht erfassen. Afrikanische Populationen, die die größte genetische Vielfalt aufweisen, tragen viele Varianten, die anderswo ungewöhnlich oder unbeobachtet sind, sodass Panels, die hauptsächlich auf europäischen Daten basieren, ihre pharmakogenetische Variation systematisch untererfassen.

Clinical relevance

Ob ein pharmakogenetischer Test oder eine Leitlinie gut auf einen Patienten anwendbar ist, hängt davon ab, wie vollständig sie die in der Population dieses Patienten vorherrschenden Allele erfasst. Dieser Eintrag erklärt die deskriptive Grundlage für diese Abhängigkeit und ist keine Empfehlung, welche Tests angeordnet oder wie mit Ergebnissen umgegangen werden soll; dies sind Angelegenheiten validierter klinischer Leitlinien und qualifizierter Kliniker.

Epidemiology

Kataloge wie das 1000-Genome-Projekt und große Exom- und Genom-Aggregationen dokumentieren, dass die Allelfrequenzen für viele Pharmakogene in kontinentalen und regionalen Populationen um ein Vielfaches variieren und dass ein erheblicher Teil der funktionellen pharmakogenetischen Variation aus seltenen Varianten besteht, die in wenig untersuchten Populationen konzentriert sind.

History

Die Pharmakogenetik begann mit Beobachtungen vererbter Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel Mitte des 20. Jahrhunderts, und die Stern-Allel-Nomenklatur standardisierte später die Benennung von Varianten. Die Einführung der populationsweiten Sequenzierung – das 1000-Genome-Projekt und große Exom-Aggregationen in den 2010er Jahren – ermöglichte es, die Allelfrequenzen von Pharmakogenen weltweit zu quantifizieren, und Metaanalysen wie die von Zhou und Kollegen (2017) kartierten die globale Verteilung der Cytochrom-P450-Allele, wobei sowohl Unterschiede bei häufigen Varianten als auch ein großes Reservoir seltener Varianten hervorgehoben wurden.

Debates

Wie sollen seltene und neue pharmakogenetische Varianten gehandhabt werden?

Ein Großteil der funktionellen Variation ist selten und populationsspezifisch und fällt außerhalb fester Genotypisierungspanels; ob ihre Effekte rechnerisch vorhergesagt, umfassend sequenziert oder Panels erweitert werden sollen, ist eine offene methodische Frage.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

Was ist ein Stern-Allel (*)?

Die Stern-Allel-Nomenklatur ist ein standardisiertes System zur Benennung der Variantenformen eines Pharmakogens (zum Beispiel CYP2D6*4), wobei jede durch spezifische Sequenzvarianten definiert und einer funktionellen Kategorie zugeordnet wird. Die Häufigkeiten dieser Allele unterscheiden sich zwischen Populationen.

Warum stellen seltene Varianten ein besonderes Problem dar?

Ein großer Teil der funktionellen pharmakogenetischen Variation besteht aus seltenen, oft populationsspezifischen Varianten. Feste Genotypisierungspanels, die auf der Grundlage gut untersuchter Populationen entwickelt wurden, können diese übersehen, wodurch die Variation in unterrepräsentierten Populationen untererfasst bleibt.