受体酪氨酸激酶

受体酪氨酸激酶（RTKs）是一个庞大的单次跨膜细胞表面受体家族，其细胞质结构域催化磷酸转移至酪氨酸残基。配体结合激活激酶，由此产生的磷酸化酪氨酸作为下游信号蛋白的招募代码，使RTKs成为生长、分化和代谢信号的核心转导器。

Definition

受体酪氨酸激酶是一种跨膜受体，具有内在的蛋白酪氨酸激酶结构域，在配体结合后，通过自磷酸化和磷酸化酪氨酸上的底物，从而启动细胞内信号传导。

Scope

本条目涵盖了RTKs的共同结构（细胞外配体结合区、单个跨膜螺旋、细胞内激酶结构域）、配体诱导激活和反式自磷酸化的机制、基于磷酸化酪氨酸的效应物招募以及主要的下游级联反应。它是一个生物化学参考主题，不提供临床建议。

Core questions

• 哪些结构特征定义了受体酪氨酸激酶家族？
• 配体结合如何将激酶从非活性状态转变为活性状态？
• 自磷酸化位点如何编码下游蛋白的招募？
• RTKs激活哪些信号级联反应，以及它们如何被关闭？

Key concepts

• 单次跨膜结构
• 内在酪氨酸激酶结构域
• 配体诱导的二聚化
• 反式自磷酸化
• 磷酸化酪氨酸停靠位点
• SH2和PTB结构域效应器
• RAS-MAPK和PI3K-AKT级联反应
• 内吞作用导致的受体下调

Key theories

二聚化后的反式自磷酸化

配体诱导的二聚化或寡聚化使两个激酶结构域靠近，从而相互磷酸化，解除激活环的自抑制，并产生磷酸化酪氨酸停靠位点，从而启动下游信号传导。

Mechanisms

RTK由细胞外配体结合区、单个跨膜螺旋和细胞质酪氨酸激酶结构域组成。在静息状态下，激酶通过自抑制相互作用保持非活性状态，这通常涉及激活环。配体结合促进受体二聚化（或重组预先形成的二聚体），使两个激酶结构域定位，从而相互反式磷酸化；激活环的磷酸化稳定了活性构象，而近膜和C端酪氨酸上的额外自磷酸化则创建了停靠位点。带有SH2或PTB结构域的蛋白质——如GRB2等接头蛋白和PI3K、PLCγ等酶——结合这些磷酸化酪氨酸，并通过RAS-MAPK和PI3K-AKT级联反应传播信号。信号传导通过酪氨酸磷酸酶以及配体诱导的受体内吞和降解而终止。

Clinical relevance

通过基因扩增、突变或融合导致的RTK组成型激活是许多癌症中反复出现的驱动因素，RTKs是众多激酶抑制剂和抗体的靶点。本条目描述了受体家族的生物化学，不作为诊断或治疗的依据。

History

RTKs在20世纪80年代通过分子克隆被分子定义，当时发现表皮生长因子受体和相关的生长因子受体具有与某些癌基因产物同源的内在酪氨酸激酶活性。Ullrich和Schlessinger在1990年的综合研究构建了激活逻辑，随后的结构和生物化学工作阐明了二聚化、自抑制解除和磷酸化酪氨酸停靠如何将结合转化为信号传导。

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

受体的激酶结构域实际磷酸化什么？

它将磷酸转移到酪氨酸残基上——既包括受体本身（自磷酸化），也包括下游底物蛋白——由此产生的磷酸化酪氨酸作为结合位点，招募信号蛋白。

为什么二聚化会激活激酶？

两个激酶结构域的配对允许它们相互反式磷酸化，这解除了使孤立激酶保持关闭状态的自抑制，并将其锁定在活性构象中。