功能缺失突变

功能缺失突变会降低或消除基因产物的活性。它是单基因疾病最常见的机制，通常表现为隐性遗传，因为一个正常的等位基因通常足以维持功能；但当正常剂量减半仍不足时，它也可以表现为显性遗传。

Definition

功能缺失突变是一种变异，它会降低或消除基因产物的正常活性，范围从部分减少（低效等位基因）到完全无效（无效等位基因），并且通常在两个等位基因都受影响时导致疾病。

Scope

本条目涵盖了功能缺失在分子层面的含义，从部分（低效等位基因）到完全（无效等位基因/零效等位基因）缺失的范围，此类变异通常为隐性遗传的原因，以及使其中一些变异成为显性遗传的单倍剂量不足的特殊情况。它属于单基因疾病的概念性主题，并非临床指导。

Core questions

• 突变导致功能缺失意味着什么？
• 为什么大多数功能缺失突变是隐性的？
• 何时一个等位基因的缺失会导致疾病（单倍剂量不足）？
• 部分缺失（低效等位基因）与完全无效有何不同？

Key concepts

• 无效等位基因（零效等位基因）与低效等位基因（部分缺失）
• 隐性遗传和一个足够的等位基因
• 单倍剂量不足
• 截短变异的无义介导的mRNA降解
• 复合杂合性

Key theories

功能缺失等位基因的隐性遗传和单倍剂量不足

威尔基对显性遗传的解释表明，功能缺失等位基因通常是隐性的，因为一个功能性等位基因就足够了；但当单个工作等位基因的基因剂量减少无法满足功能需求时，它们会通过单倍剂量不足而变为显性。

Mechanisms

功能缺失可能源于截短蛋白质、破坏剪接、消除表达或损害折叠或催化的变异。用穆勒的术语来说，完全无效是无效等位基因，部分减少是低效等位基因。此类等位基因通常是隐性的，因为单个功能性等位基因可以提供足够的产物；因此，疾病需要两个等位基因都受影响，无论是针对一个变异的纯合子，还是针对两个变异的复合杂合子。当一个功能性等位基因产生的量不足时，该基因存在单倍剂量不足，单个功能缺失等位基因会导致显性表型，正如威尔基在显性遗传基础中讨论的那样。囊性纤维化是隐性功能缺失疾病的一个例子，其CFTR基因由里奥丹及其同事鉴定。

Clinical relevance

将变异归类为功能缺失对于解释其在遗传策展和研究中可能的后果和遗传模式至关重要。这个概念解释了为什么两个携带者会有一个受影响的孩子，以及为什么某些基因在单个受损等位基因的情况下会导致疾病。这是描述性背景，并非个体诊断或治疗的基础。

History

赫尔曼·穆勒1932年的突变分类命名了无效等位基因（完全缺失）和低效等位基因（部分缺失），为功能缺失提供了经典词汇。分子克隆时代证实了1989年囊性纤维化等已知疾病中的功能缺失机制，威尔基1994年的综合研究阐明了功能缺失何时为隐性以及单倍剂量不足何时使其成为显性。

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

为什么功能缺失突变通常是隐性的？

对于许多基因来说，单个工作等位基因就能产生足够的产物来维持细胞功能，因此只有当两个等位基因都受损时才会出现疾病。

什么是单倍剂量不足？

这是一种情况，即一个工作等位基因产生的产物不足，因此失去另一个等位基因的功能足以导致显性表型。