功能缺失和功能获得性突变

功能缺失和功能获得性描述了突变改变基因产物功能的两种主要方式。功能缺失变异会降低或消除基因的正常活性，而功能获得性变异则会赋予基因新的或增强的活性。这种区别对于变异解读至关重要，因为给定基因的预期机制决定了哪些变异可能致病。

Definition

功能缺失突变会降低或消除基因产物的正常功能，而功能获得性突变则会产生新的或增加的活性；两者定义了相反的功能后果，用于推断变异的合理性和作用模式。

Scope

本条目解释了这两种机制类别及其亚型——包括功能缺失方面的单倍体不足和显性负效应，以及功能获得方面的激活或新功能效应——以及为什么机制被纳入分类推理中。这是一个方法论和概念性主题，而非临床指导。

Core questions

• 功能缺失和功能获得性变异在分子水平上有什么区别？
• 什么是单倍体不足、显性负效应、激活效应和新功能效应？
• 为什么基因的预期机制会限制哪些变异被解读为致病性？
• 机制证据如何在变异分类框架中使用？

Key concepts

• 功能缺失
• 功能获得
• 单倍体不足
• 显性负效应
• 激活（组成型）突变
• 新功能活性
• 机制特异性解读

Mechanisms

功能缺失变异——无义突变、移码突变、经典剪接位点突变或有害错义突变——会降低基因产物的数量或活性；当单个工作拷贝不足时，结果是单倍体不足，而干扰正常产物的突变产物会产生显性负效应。功能获得性变异则使产物持续或过度活跃（激活突变），或赋予其全新的活性（新功能突变）。预期机制是基因特异性的：肿瘤抑制基因通常通过功能缺失发挥作用，而癌基因则通过功能获得发挥作用，癌症基因组调查（Vogelstein et al., 2013）强调了这种对比。基因对功能缺失的耐受性现在通过群体限制指标（Karczewski et al., 2020）进行量化，并且分类框架明确使用机制——例如，仅当功能缺失是该基因已确立的致病机制时，才将预测的无效变异视为强有力证据（Richards et al., 2015）。

Clinical relevance

了解基因是通过功能缺失还是功能获得导致疾病，有助于塑造对该基因变异的解读和报告方式，这是评估分子发现的一部分。本条目解释了解读背后的机制概念；它不提供个体化评估或治疗指导。

Evidence & guidelines

机制被嵌入ACMG/AMP种系分类规则中，其中预测的功能缺失证据根据基因的既定机制进行加权（Richards et al., 2015）。癌症基因组调查描述了功能缺失型肿瘤抑制基因与功能获得型癌基因的对比（Vogelstein et al., 2013），并且限制数据量化了基因对功能缺失的耐受性（Karczewski et al., 2020）。

History

这种功能二分法在经典遗传学中通过描述无功能、低功能、反功能和新功能等位基因的等位基因系列得到阐明，并随着基因功能的表征而映射到分子机制上。随后，基因组规模测序使得直接测量全基因组的功能缺失耐受性成为可能（Karczewski et al., 2020）。

Debates

当基因的机制不确定时，应如何权衡预测的功能缺失变异？

预测的无效变异致病性的强有力证据取决于功能缺失是否是该基因已确立的致病机制；当机制不明确或基因对功能缺失具有耐受性时，相同的变异在解读中的权重会大大降低。

Seminal works

• vogelstein-2013
• karczewski-2020

Frequently asked questions

功能缺失突变和功能获得性突变有什么区别？

功能缺失突变会降低或消除基因产物的正常活性，而功能获得性突变则会赋予产物新的或增加的活性；它们代表了相反的功能后果。

为什么基因的机制对于解读变异很重要？

预测的无效（功能缺失）变异只有在功能缺失是该基因已确立的致病机制时，才是致病性的强有力证据；在通过功能获得发挥作用或对功能缺失具有耐受性的基因中，相同的变异会被非常不同地解读。