遗传疾病中的等位基因异质性

等位基因异质性是指同一基因中的许多不同突变都可能导致相同（或相关）疾病的情况。这意味着单个致病基因在受影响的个体中可能携带数百或数千种不同的致病变异。

Definition

等位基因异质性是指在单个基因座上存在多个不同的致病等位基因，因此不同的受影响个体可能携带同一基因中的不同突变，但表现出相同的疾病。

Scope

本条目区分了等位基因异质性（同一基因中的不同突变）和基因座异质性（不同基因中的突变导致同一种疾病），解释了其产生的原因，并指出了其对检测和基因型-表型关系的影响。这是一个单基因疾病中的概念性主题，并非临床指导。

Core questions

• 一个基因中的许多不同突变如何导致相同的疾病？
• 等位基因异质性与基因座异质性有何不同？
• 等位基因异质性对基因检测策略有何影响？
• 它如何使基因型-表型相关性复杂化？

Key concepts

• 一个基因座上的多个致病等位基因
• 常见变异与私有（稀有）变异
• 复合杂合性
• 与基因座异质性的区别
• 对变异检测方法的影响

Mechanisms

由于基因中许多不同的序列变化都可能破坏其产物，因此单个致病基因通常在人群中积累了广泛的致病等位基因，其中一些常见，许多则稀有或为个体家族所特有。Kerem及其同事对囊性纤维化的遗传分析显示，一个常见的CFTR等位基因以及其他变异的证据，成为等位基因异质性的一个标准例证。Wilkie提出的每个等位基因的功能类别（功能丧失、显性负性、功能获得）有助于解释为什么同一基因中的不同等位基因可以趋向于相似的表型，或者相反，产生不同的表型。等位基因异质性也解释了复合杂合性，即受影响的个体携带同一基因的两个不同突变等位基因。

Clinical relevance

等位基因异质性解释了为什么对致病基因进行全面检测通常需要对整个基因进行测序，而不是检查单个变异，以及为什么变异解读必须考虑许多可能的改变。此处对其进行描述是为了解释致病基因的复杂性，而不是选择检测或管理任何个体的依据。

History

自20世纪80年代末对致病基因进行测序以来，人们清楚地认识到，大多数基因携带许多不同的致病变异，而不是单一的重复突变。囊性纤维化是一个早期且有影响力的例子，OMIM和基因座特异性数据库等资源中等位基因变异的编目确立了等位基因异质性作为单基因疾病的常规特征。

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

等位基因异质性与基因座异质性有何区别？

等位基因异质性是指同一基因内的不同突变导致疾病；基因座异质性是指不同基因中的突变导致相同的临床疾病。

等位基因异质性对基因检测为何重要？

如果一个基因可以携带许多不同的致病变异，那么寻找一个特定的突变可能会遗漏病因，因此通常需要检查整个基因。