单基因疾病及其致病机制

单基因（孟德尔）疾病是由单个基因突变引起的疾病，以可识别的遗传模式（如常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传）遗传。它们的致病机制以非同寻常的清晰度阐明了单个基因产物的明确改变如何导致疾病——无论是通过所需功能的丧失、毒性功能获得，还是显性负效应。

Definition

单基因疾病是由单个基因突变引起的疾病，以孟德尔模式遗传，其中改变的基因产物通过可定义的分子机制产生疾病表型。

Scope

本主题涵盖单基因疾病的遗传模式、突变导致表型（功能丧失、功能获得、显性负效应、单倍体不足）的主要机制，以及基因型-表型关系，包括可变表达和外显率，并以囊性纤维化为例。它是一份分子病理学参考资料，不提供诊断或治疗指导。

Core questions

• 单基因疾病遵循哪些遗传模式？
• 单个突变通过哪些分子机制导致疾病？
• 功能丧失、功能获得和显性负效应之间有什么区别？
• 为什么相同的基因型会产生可变的表型？

Key concepts

• 孟德尔遗传模式（常染色体显性遗传、隐性遗传、X连锁遗传）
• 功能丧失突变
• 功能获得突变
• 显性负效应
• 单倍体不足
• 外显率和可变表达

Mechanisms

在单基因疾病中，突变改变一个基因，其致病方式取决于其对基因产物的影响。功能丧失突变减少或消除正常活性，通常表现为隐性遗传，尽管当正常产物的一半量不足时，单倍体不足可使单个缺陷等位基因足以致病；功能获得突变赋予新的或过度的活性，通常表现为显性遗传；显性负突变产生干扰正常产物的缺陷产物。由此产生的表型遵循由基因位置和等位基因显性决定的孟德尔模式，而受修饰基因和环境影响的外显率和表达度则解释了具有相同突变的个体之间的变异。囊性纤维化是由单个氯离子通道基因突变引起的，它说明了一个缺陷基因产物如何转化为多系统疾病。

Clinical relevance

单基因疾病是分子病理学和遗传病理学的基础，因为它们将特定突变与机制和遗传模式联系起来，为遗传疾病的分子分类和实验室解释提供了信息。本条目旨在为教育参考解释这些机制，不作为任何个体诊断、遗传咨询或治疗的依据。

History

加罗德提出的遗传性“先天性代谢缺陷”概念，以及与麦库西克相关的孟德尔性状的系统编目，构成了单基因疾病研究的框架。分子克隆后来鉴定了许多疾病的致病基因，包括囊性纤维化的致病基因，从而可以在基因产物层面分类致病机制。

Key figures

• Victor McKusick
• Archibald Garrod

Seminal works

• shteinberg-2021
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

什么是单基因疾病？

它是由单个基因突变引起的疾病，以孟德尔模式（如常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传）遗传，其中改变的基因产物导致疾病。

功能丧失突变和功能获得突变有什么区别？

功能丧失突变减少或消除基因产物的正常活性，通常是隐性的，而功能获得突变赋予产物新的或过度的活性，通常是显性的。