单基因疾病与遗传病
单基因（孟德尔）疾病主要是由单个基因变异引起的疾病，其遗传模式大致遵循孟德尔定律。它们介于孟德尔分离定律的抽象法则与遗传病的临床现实之间，是研究突变基因与可观察性状之间关系最直接的领域。
Definition
单基因疾病是一种可遗传的疾病，其主要病因是单个基因座上的致病性变异（或多个变异），并根据孟德尔的显性、隐性、X连锁或线粒体遗传模式在家族中分离。
Scope
本领域旨在引导读者了解单个基因突变如何导致疾病：突变的功能后果（功能丧失、显性负性、功能获得）、基因型如何映射到表型，以及同一基因或不同基因的不同突变如何产生重叠的临床表现。它将这些概念作为理解遗传病的基础，而非作为任何个体诊断或管理的依据。
Sub-topics
Core questions
- 一个基因的变化如何产生疾病表型？
- 为什么有些突变是显性的，而另一些是隐性的？
- 为什么同一基因突变的人有时会有非常不同的临床表现？
- 什么时候同一临床疾病是由不同基因的突变引起的？
Key concepts
- 单基因（孟德尔）遗传
- 致病性变异和疾病基因
- 功能丧失与功能获得机制
- 显性负性效应
- 单倍体不足
- 基因型-表型关联
- 等位基因异质性
- 基因座（遗传）异质性
- 外显率和表现度
Mechanisms
致病性变异会改变基因产物的数量、结构或活性，由此产生的疾病取决于这种改变如何扰乱细胞功能。功能丧失变异会降低或消除产物的活性，通常表现为隐性，尽管单倍体不足（haploinsufficiency）可使其表现为显性；显性负性变异会产生一种改变的产物，干扰正常等位基因的产物；功能获得变异则赋予新的或过度的活性。Herskowitz 提出了显性负性概念，Wilkie 综合了这些机制如何决定突变表现为显性或隐性。同一个基因可以包含许多不同的致病等位基因（等位基因异质性），而临床上相似的疾病可能由不同基因座的突变引起（基因座异质性），因此从基因型到表型的路径很少是一一对应的。
Clinical relevance
理解单基因疾病是解释基因检测结果、在OMIM等资源中编目疾病基因以及解释特定变异是否能解释临床表现的原因的基础。本材料描述了遗传病是如何被概念化和研究的；它属于参考教育性质，并非个体诊断、风险预测或治疗的依据。
Epidemiology
大多数单基因疾病单独来看是罕见的，但它们共同影响着相当一部分人口，并占儿童住院和严重儿科疾病的很大比例。囊性纤维化（其基因于1989年由Riordan及其同事鉴定）是欧洲血统人群中最常见的常染色体隐性遗传病之一，是说明单基因疾病的典型例子。
History
单基因疾病的系统研究由 Victor McKusick 塑造，他的目录《人类孟德尔遗传》（Mendelian Inheritance in Man，现为OMIM）成为单基因疾病的参考汇编。分子时代带来了疾病基因的克隆，1989年囊性纤维化跨膜传导调节因子基因的鉴定就是例证，Herskowitz 和 Wilkie 的概念性工作阐明了突变为何表现为显性或隐性。这些线索共同推动该领域从描述遗传模式转向在基因功能层面解释疾病。
Key figures
- Victor McKusick
- Ira Herskowitz
- Andrew Wilkie
- Lap-Chee Tsui
- John Riordan
Related topics
Seminal works
- herskowitz-1987
- wilkie-1994
- riordan-1989
Frequently asked questions
- 什么使一种疾病成为“单基因”或“孟德尔”疾病？
- 该疾病主要由一个基因座的变异引起，并按照孟德尔定律在家族中分离，这与受许多基因和环境因素影响的复杂性状不同。
- 一个突变总是导致相同的疾病严重程度吗？
- 不是。由于特定等位基因、修饰基因和外显不全等因素，同一基因突变的个体可能表现出不同的临床特征和严重程度。