显性负性突变

显性负性突变产生一种改变的基因产物，该产物会干扰由另一个等位基因产生的正常产物的功能，因此，即使存在正常拷贝，拥有一个突变拷贝也会扰乱细胞。这是质量缺失变异表现为显性而非隐性的主要原因之一。

Definition

显性负性突变是一种变异，其产物拮抗或灭活正常等位基因的产物，导致杂合子表型比单个等位基因功能简单丧失更严重。

Scope

本条目解释了缺陷产物“毒害”野生型产物活性的机制，发生这种情况的分子环境（特别是多聚体蛋白），以及显性负性效应与简单功能丧失和单倍体不足的区别。这是一个单基因疾病领域内的概念性条目，并非临床指导。

Core questions

• 当正常等位基因仍然存在时，单个突变等位基因如何破坏功能？
• 为什么多聚体蛋白特别容易产生显性负性效应？
• 显性负性效应与单倍体不足有何不同？

Key concepts

• 毒性蛋白效应
• 多聚体（寡聚体）蛋白质复合物
• 野生型等位基因干扰
• 反型（穆勒的突变分类）
• 与单倍体不足的对比

Key theories

显性负性（反型）失活

赫斯科维茨提出，掺入到正常亚基复合物中的突变亚基可以使该复合物失能，从而使单个突变等位基因在存在野生型等位基因的情况下也能使基因功能失活。

显性遗传的分子基础

威尔基将显性疾病机制分为基因剂量减少（单倍体不足）、显性负性干扰和功能获得，为预测质量缺失等位基因何时表现为显性提供了框架。

Mechanisms

当蛋白质组装成由多个亚基组成的复合物时，一个保留了加入复合物能力但无法执行功能的突变亚基可以与正常亚基一起掺入，并使组装好的单元失活。赫斯科维茨（Herskowitz）将此描述为显性负性等位基因引起的功能失活，并指出其作为实验工具和疾病机制的有用性。威尔基（Wilkie）将其归类为显性遗传的分子基础之一，并将其与单倍体不足（即正常产物减半本身不足）和功能获得区分开来。在穆勒（Muller）的经典术语中，此类等位基因是反型（antimorphic）的，作用于正常等位基因的产物。

Clinical relevance

识别显性负性机制有助于解释为什么某些杂合突变会导致疾病，而同一基因的一个等位基因完全缺失可能不会，它也为研究和整理中变异效应的解释提供了信息。这是关于疾病机制的描述性背景知识，并非任何个体的诊断或治疗依据。

History

赫尔曼·穆勒（Hermann Muller）1932年对突变的分类引入了反型（antimorph）作为对抗野生型的等位基因，预示了显性负性概念。赫斯科维茨（Herskowitz）在1987年明确了这一概念，描述了显性负性等位基因如何使基因功能失活并可用于实验，随后威尔基（Wilkie）1994年的综述将其整合到关于突变为何是显性或隐性的一般解释中。

Key figures

• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994

Frequently asked questions

显性负性突变与功能丧失突变有何不同？

简单的功能丧失变异只是消除了该等位基因的活性；显性负性变异产生的产物会主动干扰正常等位基因的产物，因此杂合效应大于单独失去一个等位基因。

为什么以复合物形式工作的蛋白质受影响更大？

如果亚基组装在一起，单个突变亚基可以被构建到复合物中并破坏它，因此即使是50:50的正常和突变亚基混合物，也几乎没有完全功能的复合物。