基因型-表型相关性

基因型-表型相关性是研究特定遗传变异如何与疾病的临床特征和严重程度相关联的学科。在单基因疾病中，它探讨了了解突变是否能预测表型，但这种预测往往不完美，因为许多因素会影响结果。

Definition

基因型-表型相关性是指特定基因型（存在的变异或变异组合）与表型（可观察到的临床特征）之间的关系，描述了基因型在多大程度上以及以何种方式预测疾病特征。

Scope

本条目描述了什么是基因型-表型相关性，影响其强弱的因素（例如变异的类型和严重程度、修饰基因、外显率和表现度），以及为什么相同的突变会产生不同的表型。这是一个单基因疾病领域内的概念性主题，并非临床指导。

Core questions

• 了解突变能否预测临床特征？
• 为什么具有相同基因型的人有时严重程度不同？
• 外显率、表现度和修饰基因扮演什么角色？
• 变异类型和残余功能如何塑造表型？

Key concepts

• 外显率和表现度
• 变异严重程度和残余功能
• 修饰基因
• 环境和随机影响
• 基因型的预测局限性

Mechanisms

基因型-表型相关性的强度取决于变异直接决定表型的程度。当变异在很大程度上消除或保留功能时，相关性可能相对可预测；当结果取决于残余活性、修饰基因、不完全外显率或可变表现度时，相同的基因型可以产生一系列表型。Wilkie对显性的解释表明，突变的功能类别（功能丧失、显性负性、功能获得）是表型的一个决定因素。Kerem及其同事对囊性纤维化的遗传分析，表征了常见的CFTR变异，成为研究特定等位基因如何与临床特征相关联的典范，同时也说明了相关性是部分的。

Clinical relevance

基因型-表型推理是解释变异发现和疾病数据库总结突变预期后果的基础。它也解释了为什么分子诊断并不总是能预测个体的病程。这属于描述性背景知识，不能作为任何个体预后、诊断或治疗的依据。

History

随着疾病基因在20世纪80年代末和90年代被克隆，人们的注意力从识别基因转向将特定变异与临床特征联系起来。1989年的囊性纤维化研究是解决这一问题的早期且有影响力的背景，OMIM等目录中等位基因-表型观察的积累使基因型-表型相关性成为医学遗传学的一个常设主题，同时人们也日益认识到其局限性。

Debates

在单基因疾病中，基因型能多大程度上可靠地预测表型？

即使在经典的单基因疾病中，修饰基因、不完全外显率和可变表现度也意味着相同的变异可以产生不同的临床表现，因此基因型的预测价值是真实存在的，但往往是部分的。

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Andrew Wilkie
• Victor McKusick

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

相同的突变会导致不同的人出现不同的疾病严重程度吗？

是的。修饰基因、不完全外显率、可变表现度以及环境因素都可能导致相同的基因型产生不同的表型。

如果基因型-表型相关性不完美，为什么它仍然有用？

它仍然有助于解释变异并描述与各类突变相关的典型特征，尽管它很少能确定地预测个体结果。