药物反应的遗传基础
药物反应的遗传基础是研究个体DNA的遗传差异如何影响其对药物的处理和反应。编码药物代谢酶、转运蛋白和药物靶点的基因变异有助于解释为什么相同药物的相同剂量在一名患者中有效，在另一名患者中无效，而在第三名患者中却有毒性。这一领域，历史上称为药物遗传学，为药物基因组学和个性化处方奠定了概念基础。
Definition
药物反应的遗传基础是指遗传的DNA变异——主要是单核苷酸多态性、插入、缺失、拷贝数变异以及它们形成的单倍型——这些变异导致药物吸收、分布、代谢、排泄、疗效和毒性方面的个体间差异。
Scope
本领域旨在引导读者了解药物反应的遗传成分：主要药理基因类别（代谢酶、转运蛋白、靶点和免疫相关基因座）、遗传多态性如何转化为药代动力学和药效学方面的可测量差异，以及基因型如何映射到预测表型。它将这些概念作为医学遗传学中的参考概念，而非处方说明，并指向其下更详细的主题。
Sub-topics
Core questions
- 哪些基因和遗传变异影响个体处理和响应特定药物的方式？
- 遗传变异如何从基因型转化为药代动力学和药效学表型？
- 为什么药物疗效和不良反应风险在个体和人群之间存在差异？
- 药物反应变异中遗传因素和环境因素各占多大比例？
Key concepts
- 药理基因（药物代谢酶、转运蛋白、靶点、免疫基因座）
- 遗传多态性与单倍型
- 基因型到表型预测
- 药代动力学与药效学变异
- 药物反应的遗传性
- 等位基因频率的人群和祖先差异
- 反应的单基因与多基因决定因素
Mechanisms
遗传变异通过两个主要途径影响药物反应。当代谢酶（如细胞色素P450家族）或膜转运蛋白基因中的多态性改变达到作用部位的活性药物量及其持续时间时，就会出现药代动力学变异。当药物分子靶点或下游信号传导和免疫识别通路中的变异改变给定浓度下的生物效应强度时，就会出现药效学变异。单一高影响变异（单基因性状）和许多基因座的综合微小效应（多基因性状）均有贡献，并且相同的基因中不同的变异可能导致相同的功能后果。
Clinical relevance
了解药物反应的遗传基础是药物基因组学检测和个性化处方的部分依据，它有助于解释观察到的治疗失败和药物不良反应模式。作为一个参考领域，它描述了遗传变异是如何概念化和研究的；它不提供剂量规则或个体化治疗建议，这些是合格临床医生应用经过验证的临床指南的范畴。
Epidemiology
药物不良反应是住院和住院发病率的重要原因，其中一部分负担可归因于药物处理和免疫反应中受遗传影响的变异。临床相关的药物遗传学变异的频率在不同祖先人群之间存在显著差异，这就是为什么等位基因频率数据和群体遗传学是该领域不可或缺的一部分。
History
该领域始于20世纪中叶的观察，即异烟肼慢乙酰化和假胆碱酯酶缺乏等性状在家族中遗传，并预示着异常药物反应，这些工作由Werner Kalow用药物遗传学一词进行了综合。随着人类基因组计划的完成和基因分型的成熟，该学科扩展到药物基因组学，由Evans和Relling重新定义为功能基因组学向合理治疗学的转化，随后整合到临床实施工作中。
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- 药物遗传学和药物基因组学有什么区别？
- 药物遗传学传统上指研究单个基因（通常是一种酶）及其对药物反应的影响，而药物基因组学则描述了更广泛的、全基因组范围的对影响药物作用的许多基因和变异的研究；这两个术语现在经常互换使用。
- 遗传学是否完全决定一个人对药物的反应？
- 不。遗传变异是一个重要的贡献因素，但年龄、器官功能、其他药物、疾病、饮食和依从性也影响药物反应，因此基因型预测的是趋势而非保证结果。