个体化给药与药物基因组学

个体化给药和药物基因组学是根据个体患者调整药物暴露的主题，包括利用遗传变异来预测个体对药物的代谢和反应。它解释了为什么单一标准剂量会在不同个体之间产生广泛的药物暴露和效应差异，以及如何利用患者特异性因素（其中包括基因型）来预测和调整这种变异性。

Definition

药物基因组学是研究遗传和获得性基因变异如何影响药物反应的学科；个体化给药是根据个体患者特征（包括基因型、器官功能和其他因素）调整药物方案，以使药物暴露和效应落在有效范围内。

Scope

本主题涵盖了药物代谢和反应的个体间变异来源、药物代谢酶、转运体和靶点的遗传学，以及基因型指导给药的实施指南框架。它是一个描述个体化给药科学和基础设施的参考主题，而非特定剂量建议的来源。

Core questions

• 为什么相同的剂量在不同个体中会产生不同的药物暴露和效应？
• 代谢酶、转运体和靶点中的哪些基因变异会影响药物反应？
• 基因型信息如何转化为可操作的给药指导？
• 临床相关的药物基因组学变异在不同人群中的普遍程度如何？
• 基因型如何与非遗传因素结合以实现个体化用药方案？

Key concepts

• 药物反应的个体间变异性
• 药物代谢酶多态性
• 代谢表型（代谢不良、中间代谢、正常代谢、超快速代谢）
• 细胞色素P450变异
• 药效学基因变异
• 基因型到表型的转化
• 基因型指导的给药指南
• 药物基因组学检测的实施

Mechanisms

药物反应因人而异，这归因于药代动力学和药效学差异，其中很大一部分是由遗传决定的。编码药物代谢酶（特别是细胞色素P450家族）的基因变异会改变药物活化或清除的速度，从而产生从代谢不良到超快速代谢的表型，并相应地改变药物暴露。转运体中的变异会改变药物分布，而药物靶点中的变异会改变敏感性。药物基因组学框架将测量的基因型转化为预测的表型，进而转化为给药指导，从而可以提前识别出预测会过度反应或反应不足的个体，并在循证医学的范围内调整其用药方案。

Clinical relevance

药物基因组学正通过检测项目和基因型指导的指南越来越多地融入临床药学，它阐明了个体生物学如何影响药物反应。作为一个参考主题，它解释了个体化给药的基础和基础设施；它描述了给药的推理方式，但不提供任何个体的具体剂量、基因型解释或治疗建议。

Epidemiology

临床相关的药物基因组学变异很常见，且在不同人群中分布不均：大规模测序荟萃分析表明，细胞色素P450基因的功能性变异广泛存在，因此在任何人群中，相当一部分人携带的等位基因预计会改变常用药物的代谢。

Evidence & guidelines

基因型指导的给药指南支持实施，包括临床药物遗传学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）和荷兰药物遗传学工作组（Dutch Pharmacogenetics Working Group）的指南，这些指南为特定的药物-基因对提供了将特定基因型与给药行动联系起来的结构化建议。这些指南会随着证据的积累而定期更新。

History

20世纪中叶的观察发现，一些患者对某些药物的代谢异常缓慢或快速，这催生了药物遗传学；人类基因组测序和大规模人群研究将其扩展为药物基因组学。随着时间的推移，该领域从描述个体药物-基因关系发展到建立联盟指南和临床检测项目，从而将基因型指导的给药付诸实践。

Debates

预防性药物基因组学检测应多大范围地部署？

基因型指导的给药对特定的药物-基因对具有明确的价值，但随着实施证据的积累，预防性地对整个人群进行检测与针对特定药物进行反应性检测的成本效益和临床收益仍存在争议。

Seminal works

• wang-2011
• roden-2019
• swen-2011

Frequently asked questions

什么是代谢表型？

它是一种分类——例如代谢不良、中间代谢、正常代谢或超快速代谢——根据基因型描述一个人通过特定酶处理药物的预测速度，这反过来会影响药物暴露。

药物基因组学是否取代了其他给药因素？

不。基因型是众多输入之一；个体化给药还考虑器官功能、年龄、体重、合并症和同时使用的药物，药物基因组学指导是在更广泛的临床背景下应用的。