基因多态性与药物反应

基因多态性是DNA序列中常见的遗传变异，以可观的频率存在于人群中。当这种变异发生在影响药物代谢或作用方式的基因中时，它可能导致药物反应出现可测量、有时甚至是显著的差异——从药效丧失到毒性风险增加。本主题涵盖了多态性如何转化为可变药物反应，以及它为何是药物基因组学的核心。

Definition

基因多态性是指在人群中以超过特定小部分频率出现的DNA序列变异；在药理学中，当它改变调控药物处置或其分子靶点的基因功能或表达，从而改变药物反应时，它就变得具有相关性。

Scope

本条目涵盖了基因多态性的本质（包括单核苷酸多态性、插入和缺失以及拷贝数变异）、影响药物药代动力学和药效学的变异之间的区别，以及基因型如何被解释为预测的反应表型。它是一个方法论和概念性的参考，而非临床指导。

Core questions

• 哪些类型的基因变异会改变药物反应？
• 代谢酶、转运体或药物靶点中的变异如何改变观察到的效应？
• 为什么相同的变异对不同的药物会产生不同的后果？
• 基因型如何转化为预测的反应表型？

Key concepts

• 单核苷酸多态性（SNP）
• 拷贝数变异
• 等位基因和单倍型
• 星号（*）等位基因命名法
• 基因型到表型预测
• 药代动力学变异与药效学变异
• 次要等位基因频率和群体变异

Mechanisms

多态性可以通过多种途径改变药物反应。编码代谢酶或转运体的基因变异会改变药物清除或摄取的速度，从而改变全身和组织浓度（药代动力学效应）。编码药物靶点或下游效应子的基因变异会改变给定浓度产生的反应（药效学效应）。一些变异会改变免疫识别并导致超敏反应。功能性等位基因通常使用星号等位基因命名法进行编目，并组合成单倍型，然后转化为预测的表型——例如，代谢能力降低或增强——这反过来又为药效和毒性提供了预期（Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011）。

Clinical relevance

认识到常见多态性可以改变药物反应，有助于解释意想不到的无反应或不良反应，并促使在临床药理学中进行基因型知情的评估。这是描述变异如何与反应相关的参考材料；它不规定针对个体患者的检测或剂量。

Epidemiology

功能相关的药物遗传学多态性广泛存在，大多数人携带多种此类多态性。等位基因频率在不同祖先人群之间差异显著，因此特定变异的临床重要性——以及预计会出现非典型反应的人群比例——取决于所考虑的人群（Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011）。

Evidence & guidelines

包括药物基因组学知识库（PharmGKB）和临床药物遗传学实施联盟（CPIC）在内的精选资源和联盟，汇集并评估了特定多态性与药物反应相关的证据，并定义了哪些基因-药物对被认为是具有临床可操作性的（Evans & McLeod, 2003）。

History

对遗传变异调控药物反应的认识早于分子生物学，但随着DNA测序和人类基因组计划的进展，多态性的系统编目加速。Evans和Relling在1999年的综合研究将个体药物遗传学观察重新构建为药物反应变异的全基因组、机制性解释的一部分。

Debates

药物反应的单变异预测与多基因预测

许多药物遗传学研究依赖于单个高影响变异，但许多药物反应受多个小效应变异的影响，多基因评分在单个可操作变异之外能增加多少临床价值尚无定论。

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

是什么让DNA变异成为多态性而非突变？

通常，当变异在人群中出现的频率高于定义的次要等位基因频率时，它被称为多态性；较罕见的变异通常被称为突变，尽管这个界限是约定俗成的，而非生物学上的。

携带药物遗传学变异总是会改变我对药物的反应吗？

不。变异仅对那些其处理或作用依赖于受影响基因的药物才重要，其效应也可能受到剂量、其他药物、器官功能和额外遗传因素的影响。