药物动力学变异性的来源

两名患者服用相同剂量相同药物后，药物浓度可能差异很大，因为吸收、分布、代谢和排泄过程因人而异，也随时间变化。了解这些变异性来源可以解释为什么固定剂量对于某些药物不可靠，以及为什么测量浓度可以提供额外信息。

Definition

药物动力学变异性是指给定剂量所达到的浓度-时间曲线的差异，源于吸收、分布、代谢和排泄的个体间和个体内部差异，并通过清除率和分布容积的变化来概括。

Scope

本主题探讨药物暴露量在患者之间和患者内部变异性的决定因素：代谢酶和转运体的遗传差异、器官功能（尤其是肾脏和肝脏）、年龄和身体组成、药物-药物和药物-食物相互作用、疾病状态以及依从性。它通过清除率和分布容积（将剂量转化为浓度的参数）来阐述变异性。这是一份概念性参考资料，并非针对调整任何个体剂量的指导。

Core questions

• 哪些生理和遗传因素对清除率和分布容积的影响最大？
• 器官损伤和年龄如何改变药物暴露量？
• 变异性何时会转化为临床上具有意义的浓度差异？
• 药物相互作用和疾病如何随时间改变患者对药物的处理？

Key concepts

• 清除率和分布容积作为变异性的参数
• 酶和转运体的遗传多态性
• 肾脏和肝脏功能
• 年龄和身体组成
• 药物-药物和药物-食物相互作用
• 疾病状态对药物处置的影响
• 依从性和患者内部变异

Key theories

药物处置的遗传决定因素

药物代谢酶和转运体的遗传多态性导致清除率出现可重现的差异，产生可识别的表型（例如，代谢不良者与代谢良好者），这部分解释了为什么固定剂量会导致可变的暴露量。

Mechanisms

药物通过吸收（受制剂、肠道和首过代谢影响）进入体循环，根据身体组成和蛋白质结合（分布容积）进行分布，并通过代谢和排泄（清除率）被清除。每个步骤在不同个体之间都有差异：酶和转运体基因型决定代谢能力；肾脏和肝脏功能决定清除；年龄和身体组成改变分布；同时给药的药物会诱导或抑制相同的酶和转运体；疾病可以改变其中任何一个。Wilkinson 的综述追溯了遗传和环境因素如何汇聚于代谢，从而导致药物反应的变异性，而药物基因组学研究将特定变异与处置表型联系起来。由于稳态时暴露量等于剂量率除以清除率，因此清除率的变异性直接映射到浓度的变异性。

Clinical relevance

认识到变异性的来源可以解释为什么某些药物需要个体化剂量和监测，以及为什么相同的治疗方案可能导致不同患者的过度暴露或暴露不足。本条目描述了可变暴露量的决定因素作为参考资料；它不是为任何个体选择或调整剂量的依据。

Evidence & guidelines

主要期刊的叙述性综述将药物反应变异性的主要来源归结为代谢、器官功能、相互作用和遗传（Wilkinson, 2005），药物基因组学综述将特定的遗传变异与药物处置联系起来（Roden et al., 2011）。PK-PD 框架解释了这种变异性如何从浓度传播到效应（Holford & Sheiner, 1981）。

History

对特异性药物反应的临床观察远早于其机制的发现；药物遗传学领域在20世纪中叶从异烟肼乙酰化变异和琥珀胆碱反应延长等案例中兴起。在20世纪90年代和21世纪初，细胞色素P450酶、转运体及其多态性的分子表征为许多个体间变异提供了遗传学解释，并与长期以来公认的器官功能、年龄和相互作用的作用相结合。

Debates

可测量的因素能解释多少药物反应的变异性？

基因型、器官功能、年龄和相互作用解释了实践中观察到的变异性的重要但非全部部分；残余的无法解释的变异限制了仅凭患者特征预测暴露量的程度，这也是测量浓度部分原因。

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

为什么两名服用相同剂量药物的患者会达到不同的药物浓度？

因为他们在药物的吸收、分布、代谢和排泄方式上存在差异。代谢酶基因型、肾脏和肝脏功能、年龄、身体组成、合并用药和疾病的差异都会改变清除率和分布容积，从而影响给定剂量产生的浓度。

药物动力学变异性仅仅是遗传性的吗？

不是。遗传学是一个重要的来源，但器官功能、年龄、身体组成、药物和食物相互作用、疾病状态以及依从性都对此有所贡献，并且一些变异性仍无法通过任何测量因素来解释。