个体化医疗和药物基因组学
个体化医疗和药物基因组学是临床药理学领域，关注个体遗传和分子特征如何影响其对药物的反应。它研究为何相同药物的相同剂量对一个人有效、对另一个人无效、对第三个人有害，以及控制药物代谢、转运和药物靶点的基因的遗传变异如何帮助解释和预测这种变异性。
Definition
药物基因组学是研究基因组变异如何影响药物反应的学科；个体化（精准）医疗是利用个体分子、遗传和表型信息指导预防、诊断和治疗的更广泛的临床目标。
Scope
该领域涵盖药物反应变异的遗传基础、决定药物处置的酶和转运体、基因型指导处方的实验室和临床基础设施，以及根据分子和生理特征调整剂量的策略。它将这些作为临床药理学中的参考主题，不提供个体化的处方说明。
Sub-topics
Core questions
- 为什么个体对相同药物和剂量的反应不同？
- 哪些遗传变异能显著改变药物疗效或毒性？
- 如何将基因型信息转化为可操作的处方决策？
- 何时根据分子特征调整治疗能比标准护理改善结局？
Key concepts
- 药物反应的遗传变异
- 药代动力学与药效学基因变异
- 代谢表型（差代谢型、中间代谢型、正常代谢型、超快代谢型）
- 基因型到表型的转化
- 可操作的基因-药物对
- 精准（分层）医疗
- 伴随诊断
Mechanisms
药物反应的变异发生在两个主要层面。药代动力学变异反映了吸收、分布、代谢和消除药物的酶和转运体的遗传差异，这些差异改变了药物到达靶点的浓度。药效学变异反映了药物靶点——受体、离子通道或下游通路——的差异，这些差异改变了给定浓度产生的效应。药物基因组学将这些遗传变异与可测量的暴露和效应差异联系起来，从而可以将基因型解释为预测的表型，以指导标准药物或剂量是否可能有效和安全（Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011）。
Clinical relevance
了解药物基因组学有助于解释观察到的疗效和药物不良反应的变异性，并为临床药理学中基因型知情处方提供了理论基础。本条目旨在提供该领域的概念基础供参考和教育；它不是剂量或治疗建议的来源，这些建议取决于经过验证的指南和个体临床判断。
Epidemiology
临床相关的药物遗传变异在普通人群中很常见，大多数个体至少携带一个对处方有影响的基因变异；精确的频率在不同祖先人群中差异很大。药物不良反应是发病率和住院的一个公认原因，其中一部分负担可归因于可预测的、受遗传影响的药物处理变异（Evans & McLeod, 2003）。
Evidence & guidelines
药物基因组学关联转化为实践的工作由临床药物遗传学实施联盟（CPIC）和荷兰药物遗传学工作组（DPWG）等机构协调，这些机构发布经过同行评审、定期更新的基因-药物指南，并由将药物基因组学信息纳入药物标签的监管机构协调（Swen et al., 2011）。
History
药物遗传学在20世纪中叶从药物反应遗传差异的观察中兴起，例如异烟肼乙酰化变异和对某些麻醉剂的敏感性。人类基因组计划的完成将药物遗传学扩展到全基因组药物基因组学，Evans和Relling（1999）将其重新定义为功能基因组学向合理治疗的转化，此后该领域已转向结构化的临床实施。
Debates
- 在采纳基因型指导处方之前，证据需要有多强？
- 许多基因-药物关联在机制上已得到充分证实，但证明改善结局的临床试验证据水平因药物而异，并且不同机构对于何种阈值能证明常规预先检测与反应性检测的合理性存在分歧。
- 药物基因组学中的祖先多样性和公平性
- 变异频率和预测所依据的遗传数据在不同人群中存在差异，这引发了人们对主要在欧洲人群中开发的工具在不同祖先群体中表现可能不均衡的担忧。
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Richard Weinshilboum
- Magnus Ingelman-Sundberg
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wang-2011
Frequently asked questions
- 药物遗传学和药物基因组学有什么区别？
- 药物遗传学传统上指一个或几个基因对药物反应的影响，而药物基因组学描述了更广泛的、全基因组范围的遗传变异如何影响药物作用的研究；在当前使用中，这些术语常可互换使用。
- 个体化医疗是否意味着每个患者都能获得独特的药物？
- 不。它意味着利用个体的分子和临床特征在现有选项中进行选择并预测反应，而不是为每个人创造定制药物。