药物靶点的遗传变异

药物通过结合分子靶点——受体、酶、离子通道和转运蛋白——发挥作用，而编码这些靶点的基因的遗传变异可以改变药物在给定浓度下的作用强度。与主要影响药物到达靶点量的代谢酶变异不同，靶基因变异影响的是药效学反应本身。本主题探讨药物作用位点的变异如何导致疗效差异。

Definition

药物靶点的遗传变异是指编码药物分子靶点或其直接下游信号传导组分的基因中存在的遗传性DNA变异，这种变异会改变药物在给定浓度下生物学效应的大小或性质（一种药效学效应）。

Scope

本主题涵盖药物作用的蛋白质及其直接下游通路中的遗传变异、药效学变异与药代动力学变异的区别，以及其变异会改变药物敏感性的典型靶基因。它是关于靶点相关变异机制的参考资料，不提供具体的药物剂量建议。

Core questions

• 药物靶点的遗传变异如何改变对该药物的反应？
• 靶点（药效学）变异与代谢酶（药代动力学）变异有何不同？
• 哪些类型的靶点——受体、酶、通道——容易发生功能上重要的变异？
• 为什么两个药物暴露量相同的人仍然可能反应不同？

Key concepts

• 药效学变异与药代动力学变异
• 受体、酶、离子通道和转运蛋白靶点
• 靶点敏感性和药物疗效
• 下游信号通路变异
• 体细胞与种系靶点变异
• 浓度-效应关系

Mechanisms

靶基因中的变异可以改变靶蛋白的表达量、其对药物的亲和力，或靶点结合产生下游效应的效率。一个经典的例子是维生素K环氧化物还原酶基因的变异，它通过改变药物靶酶的表达来改变对华法林的敏感性；在这种情况下，即使药物浓度相同，反应也会有所不同，这表明它是一种药效学效应。变异可以是种系（遗传的，存在于所有细胞中），也可以在肿瘤学中是体细胞（在肿瘤组织中获得），并且可以位于靶点本身或靶点发挥作用的信号网络中。

Clinical relevance

靶基因变异有助于解释为什么有些患者在达到预期药物水平后，对药物的反应仍然不佳或异常，这也是研究药效学生物标志物以及代谢生物标志物的原因之一。作为参考内容，本主题描述了靶点相关变异的机制；它不构成处方指导，处方指导属于由合格临床医生应用的经过验证的临床指南。

Epidemiology

功能相关的靶基因变异，例如影响华法林敏感性的变异，在不同祖先人群中的发生频率不同，这导致了与代谢酶变异相似的群体水平药物反应差异。

History

随着人类基因组计划后基因分型技术的发展，人们的注意力从代谢酶扩展到药物作用的靶点。Rieder及其同事在2005年证明华法林靶基因VKORC1的变异解释了剂量变异的很大一部分，这是确立药效学、基于靶点的遗传变异作为药物反应的一个独特且具有临床意义的贡献者的里程碑。

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

药物靶点变异与药物代谢变异有何不同？

药物代谢变异改变的是活性药物的量（药代动力学效应），而药物靶点变异改变的是身体对给定药物量的反应（药效学效应）；两者都可以改变整体反应。

药物靶点的遗传变异总是遗传的吗？

不总是。在癌症药理学中，相关的靶点变异通常是体细胞的，这意味着它发生在肿瘤细胞中而不是遗传的，而这里讨论的种系靶点变异从出生起就存在于一个人的所有细胞中。