药物代谢酶变异

大多数药物在离开人体前都会经过化学转化，这主要由一组代谢酶完成，其中细胞色素P450（CYP）家族占主导地位。编码这些酶的基因的遗传变异会改变药物分解或活化的速度，是药物反应变异性中特征最明确的来源之一。本主题涵盖了主要的药物代谢酶变异及其定义的代谢表型。

Definition

药物代谢酶变异是指编码生物转化药物的酶（最突出的是细胞色素P450酶）的基因中存在的遗传差异，这些差异会增加、减少或消除酶的活性，从而改变药物的代谢和随后的暴露量。

Scope

本条目涵盖了主要的I期（氧化，主要是细胞色素P450）和II期（结合）药物代谢酶，常见变异等位基因的功能后果，以及由基因型推导出的慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型和超快代谢型。它是一个参考性概述，不提供具体的药物剂量说明。

Core questions

• 哪些酶执行了大多数临床相关的药物代谢？
• 变异等位基因如何改变酶活性？
• 基因型如何转化为代谢表型？
• 为什么相同代谢状态对前体药物和活性药物会产生相反的结果？

Key concepts

• 细胞色素P450 (CYP) 酶家族
• I期和II期代谢
• 代谢表型：慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型、超快代谢型
• 星号等位基因命名法和活性评分
• 前体药物活化与药物灭活
• 基因复制和缺失（拷贝数变异）
• 药物相互作用引起的表型转化

Mechanisms

药物代谢通常分为I期反应（通常是细胞色素P450酶如CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5的氧化作用）和II期结合反应（如UGT酶的葡萄糖醛酸化或TPMT的硫嘌呤甲基化）。变异等位基因可以降低或消除酶功能，而基因复制可以增加酶功能；这些被总结为活性评分并转化为代谢表型。对于被酶灭活的药物，活性降低会增加暴露量和浓度相关毒性的风险；而对于需要酶活化的前体药物，活性降低会减少活性化合物的形成，并可能降低疗效——因此临床方向取决于酶是灭活还是活化药物（Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003）。通过基因型推断的酶活性也可能受到同时给药的抑制剂或诱导剂的影响，这种现象被称为表型转化（phenoconversion）。

Clinical relevance

了解酶变异表型有助于解释为什么有些患者在标准剂量下会出现疗效降低或浓度依赖性不良反应，并为基于基因型的评估提供了依据。本条目是对机制的参考性描述；它不是个体剂量决策的基础，个体剂量决策依赖于经过验证的指南和临床评估。

Epidemiology

主要药物代谢酶的变异等位基因很常见，大规模测序研究表明，它们的频率——以及由此产生的慢代谢型、中间代谢型和超快代谢型的比例——在全球不同人群中存在显著差异，许多功能上重要的罕见变异集中在特定祖先群体中（Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017）。

Evidence & guidelines

临床药物基因组学实施联盟（CPIC）及相关机构发布了经过同行评审的指南，将CYP2D6和CYP2C19等酶的代谢表型转化为特定药物类别的处方考量，提供了分级且定期更新的参考标准（Hicks et al., 2015）。

History

药物代谢的遗传差异在20世纪中叶通过对异烟肼乙酰化和去异喹胍羟化变异的观察而得到认识，后者导致了CYP2D6多态性的表征。细胞色素P450基因的分子克隆以及后来的群体规模测序将其扩展为酶变异等位基因及其全球分布的详细目录。

Debates

如何对罕见和新型酶变异进行分类？

群体测序揭示了许多功能不确定的罕见变异，这些变异超出了已建立的星号等位基因系统，如何确定其功能影响并将其纳入表型预测仍然是一个活跃的研究领域。

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

成为“慢代谢型”意味着什么？

它描述了一种从基因型推断出的表型，其中特定代谢酶的活性显著降低或缺失，因此由该酶处理的药物清除速度较慢，或者对于前体药物而言，活化程度较低。

为什么CYP2D6在药物基因组学中如此频繁地被讨论？

CYP2D6代谢了很大一部分常用药物，具有高度多态性，等位基因范围从无活性到基因复制，因此产生了广泛的代谢表型。