遗传多态性与药物代谢

药物代谢酶的遗传多态性是人体处理药物方式变异的最典型原因之一。细胞色素P450家族、硫嘌呤S-甲基转移酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶等基因中常见的遗传变异可以加速、减慢或完全消除其底物药物的代谢，从而改变循环中活性化合物的量。本主题探讨了这些多态性是如何产生的，以及它们如何转化为药代动力学差异。

Definition

药物代谢中的遗传多态性是指在人群中以可观频率出现两种或两种以上药物代谢酶基因的遗传变异形式，这些变异会改变酶的数量或功能，从而改变底物药物的生物转化速率。

Scope

本主题涵盖了药物代谢相关基因中遗传多态性的性质、I相（氧化）酶和II相（结合）酶的区别、常见变异的功能后果，以及同一基因可以携带许多具有不同活性的变异等位基因的原理。它被视为一个参考概念，不包括特定药物的剂量说明。

Core questions

• 药物代谢酶基因中哪些遗传变异会改变酶活性，以及如何改变？
• I相和II相代谢多态性在药物处理方面有何不同？
• 代谢酶活性的改变如何转化为药物暴露的改变？
• 为什么同一个酶基因会携带如此多功能上不同的等位基因？

Key concepts

• I相（氧化）和II相（结合）代谢
• 细胞色素P450酶家族（例如，CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9）
• 功能丧失和功能获得等位基因
• 基因重复和拷贝数变异
• 底物、前体药物和活性代谢物关系
• 酶活性从缺失到增加的梯度
• 单个基因内的多个变异等位基因

Mechanisms

代谢酶基因中的多态性通过多种途径发挥作用：错义变异可以改变酶的结构和催化效率；剪接位点、移码或无义变异可以产生无功能的蛋白质；调控或拷贝数变异（包括全基因重复或缺失）可以提高或降低酶的产生量。由于许多药物被这些酶激活或失活，活性降低可能导致母体药物蓄积或阻止前体药物转化为其活性形式，而活性增加可能导致药物清除过快而无效。净药代动力学效应取决于药物本身或其下游代谢物是否是活性物质。

Clinical relevance

多态性药物代谢是许多观察到的药物暴露差异的基础，也是药理基因组学中研究基于基因型预测代谢能力的主要原因。作为参考资料，本主题解释了为什么个体之间的代谢存在差异；它不是剂量指导的来源，剂量指导必须来自合格临床医生根据患者的完整临床情况应用的经过验证的临床指南。

Epidemiology

功能上重要的代谢酶变异很常见，并且它们在不同祖先人群中的频率差异很大，因此特定酶的代谢不良者、正常代谢者或快速代谢者的比例因人群而异。这种变异导致了人群之间药物暴露和剂量相关效应风险的差异。

History

对药物代谢可遗传性的认识源于20世纪中期对异烟肼慢乙酰化和遗传性硫嘌呤甲基转移酶缺乏症的家族研究。随后对细胞色素P450基因及其变异等位基因的分子表征将这些临床观察转化为明确的遗传框架，Evans和Relling以及后来的评论将其置于药物基因组学的中心。

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

药物代谢基因中的多态性与突变有何区别？

两者都是DNA序列变异；多态性一词通常描述人群中常见的变异（通常高于约1%），而突变通常用于更罕见或致病的改变，尽管其潜在的分子事件可能相同。

为什么单一药物会受到多种代谢多态性的影响？

许多药物通过多个酶按顺序或并行处理，因此多个代谢基因中的变异，加上转运蛋白变异，都可能影响一个人暴露于多少活性药物。