Tính nhạy cảm di truyền và các yếu tố kích hoạt từ môi trường

Các bệnh tự miễn thấp khớp là những đặc điểm phức tạp: không có một gen đơn lẻ nào gây ra chúng, nhưng nhiều biến thể di truyền — dẫn đầu bởi vùng HLA — làm tăng tính nhạy cảm, và bệnh thường chỉ xuất hiện khi những cá thể có khuynh hướng gặp phải các yếu tố kích hoạt từ môi trường. Sự tương tác giữa gen và môi trường này giải thích sự tập trung theo gia đình, sự tương hợp không hoàn toàn ở cặp song sinh, và giai đoạn tiền lâm sàng kéo dài của bệnh tự miễn.

Definition

Tính nhạy cảm di truyền đối với bệnh thấp khớp là thành phần rủi ro được di truyền — chủ yếu là các alen HLA cùng với nhiều biến thể không thuộc HLA có tác động nhỏ — mà, kết hợp với các yếu tố kích hoạt từ môi trường, làm tăng khả năng phát triển bệnh tự miễn.

Scope

Chủ đề này bao gồm kiến trúc di truyền của tính nhạy cảm thấp khớp, vai trò trung tâm của vùng HLA/MHC, sự đóng góp của nhiều biến thể không thuộc HLA, và các yếu tố môi trường được cho là gây bệnh ở những người dễ mắc bệnh. Nó coi tính nhạy cảm là một cơ chế ở cấp độ quần thể, không phải là dự đoán rủi ro di truyền cá thể.

Core questions

• Tại sao vùng HLA là locus rủi ro di truyền mạnh nhất đối với nhiều bệnh thấp khớp?
• Làm thế nào nhiều biến thể có tác động nhỏ kết hợp thành một kiến trúc đặc điểm phức tạp?
• Những yếu tố môi trường nào hoạt động như các yếu tố kích hoạt ở những cá thể dễ mắc bệnh?
• Gen và môi trường tương tác như thế nào để phá vỡ sự dung nạp?

Key concepts

• Kiến trúc đặc điểm phức tạp (đa gen)
• Liên kết HLA/MHC và epitope chung
• Các locus nhạy cảm không thuộc HLA
• Nghiên cứu liên kết toàn bộ gen
• Tương tác gen-môi trường
• Các yếu tố kích hoạt từ môi trường (hút thuốc, nhiễm trùng)
• Khả năng di truyền và sự tương hợp ở cặp song sinh

Mechanisms

Tính nhạy cảm đối với bệnh thấp khớp được phân bố trên nhiều locus, với vùng HLA/MHC mang tác động lớn nhất vì các alen lớp II cụ thể định hình các peptide tự thân nào được trình diện cho tế bào T; cấu trúc của vùng này đã được de Bakker et al. (2006) lập bản đồ chi tiết, và các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen (genome-wide association studies) như của Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) đã xác định nhiều biến thể rủi ro bổ sung với tác động riêng lẻ khiêm tốn. Các biến thể này đặt ra một ngưỡng rối loạn điều hòa miễn dịch mà các yếu tố môi trường có thể vượt qua. Trong viêm khớp dạng thấp, sự tương tác của các alen epitope chung HLA với hút thuốc lá là một ví dụ được mô tả rõ về tương tác gen-môi trường thúc đẩy miễn dịch chống protein citrulline hóa (McInnes & Schett, 2011); trong lupus, cả yếu tố di truyền và môi trường đều hội tụ vào sự dung nạp rối loạn (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

Việc biết rằng các bệnh thấp khớp là những đặc điểm phức tạp do gen-môi trường giải thích tại sao chúng tập trung trong các gia đình mà không tuân theo quy luật di truyền đơn giản và tại sao các yếu tố phơi nhiễm có thể thay đổi lại quan trọng. Mục này mô tả các cơ chế nhạy cảm ở cấp độ quần thể; nó không phải là cơ sở để xét nghiệm di truyền cá nhân hoặc tư vấn rủi ro.

Epidemiology

Ước tính khả năng di truyền từ các nghiên cứu cặp song sinh và gia đình cho thấy một sự đóng góp di truyền đáng kể nhưng không hoàn toàn đối với các bệnh như viêm khớp dạng thấp và lupus, với sự tương hợp cao hơn ở cặp song sinh cùng trứng so với cặp song sinh khác trứng, nhấn mạnh vai trò của môi trường bên cạnh gen như đã được tóm tắt trong các tài liệu được trích dẫn.

History

Các liên kết HLA với các bệnh thấp khớp, bao gồm mối liên hệ giữa các alen lớp II và viêm khớp dạng thấp được nắm bắt trong giả thuyết epitope chung, đã được thiết lập từ những năm 1970 trở đi. Sự xuất hiện của các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen vào những năm 2000, điển hình là của Wellcome Trust Case Control Consortium, đã tiết lộ kiến trúc đa gen của các bệnh này và định hình lại tính nhạy cảm như tổng hợp của nhiều biến thể tương tác với các yếu tố kích hoạt từ môi trường.

Debates

Di truyền có thể giải thích bao nhiêu phần trăm rủi ro bệnh?

Các nghiên cứu toàn bộ gen xác định nhiều locus nhưng chỉ giải thích được một phần của khả năng di truyền ước tính, để ngỏ câu hỏi về mức độ do các biến thể chưa được khám phá, tương tác gen-môi trường, hoặc các yếu tố biểu sinh.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

Nếu cha mẹ mắc bệnh thấp khớp tự miễn, con cái có di truyền không?

Không theo một cách đơn giản. Đây là những đặc điểm đa gen phức tạp, vì vậy tiền sử gia đình làm tăng nguy cơ một cách khiêm tốn nhưng không quyết định bệnh; hầu hết những người mang các biến thể nhạy cảm không bao giờ phát triển tình trạng này vì các yếu tố kích hoạt từ môi trường cũng cần thiết.

Tại sao vùng HLA lại quan trọng đến vậy?

Các phân tử HLA lớp II xác định peptide tự thân nào được trình diện cho tế bào T, vì vậy các alen cụ thể có thể ưu tiên kích hoạt các tế bào T tự phản ứng, làm cho vùng HLA/MHC trở thành locus rủi ro di truyền mạnh nhất đối với nhiều bệnh thấp khớp.