Các con đường Cytokine và mục tiêu sinh học

Cytokine là các protein tín hiệu được tiết ra, có vai trò điều phối các phản ứng miễn dịch và viêm. Trong bệnh thấp khớp, một mạng lưới cytokine tự củng cố – yếu tố hoại tử khối u, interleukin-1, interleukin-6 và các cytokine khác – duy trì tình trạng viêm mạn tính và tổn thương mô. Việc lập bản đồ mạng lưới này đã giúp xác định các cytokine cụ thể và con đường tín hiệu của chúng trở thành mục tiêu của các liệu pháp sinh học và phân tử nhỏ.

Definition

Cytokine là các protein nhỏ được tiết ra, làm trung gian giao tiếp giữa các tế bào miễn dịch và tế bào mô; trong bệnh thấp khớp, các con đường cytokine tiền viêm – cùng với các thụ thể và tín hiệu nội bào mà chúng sử dụng – tạo thành các mục tiêu chính của liệu pháp sinh học và liệu pháp tổng hợp nhắm mục tiêu.

Scope

Chủ đề này bao gồm các chu trình cytokine thúc đẩy viêm khớp và nguyên tắc nhắm mục tiêu điều trị chúng. Nó giải thích lý do tại sao các cytokine cụ thể trở thành mục tiêu thuốc, mà không khuyến nghị các tác nhân, liều lượng hoặc phác đồ cụ thể cho từng cá nhân.

Core questions

• Những cytokine nào chiếm ưu thế trong mạng lưới viêm ở bệnh thấp khớp?
• Cytokine hình thành một vòng lặp tự khuếch đại như thế nào trong viêm mạn tính?
• Tại sao các cytokine cụ thể trở thành mục tiêu điều trị hợp lý?
• Tín hiệu nội bào (như JAK-STAT) truyền tín hiệu cytokine như thế nào?

Key concepts

• Yếu tố hoại tử khối u (TNF)
• Interleukin-1 và interleukin-6
• Mạng lưới cytokine tiền viêm
• Sự dư thừa và đa hiệu của cytokine
• Tín hiệu nội bào JAK-STAT
• Liệu pháp sinh học hướng cytokine
• Dấu hiệu interferon loại I

Mechanisms

Trong màng hoạt dịch bị viêm của bệnh viêm khớp dạng thấp, các tế bào bẩm sinh và tế bào thích ứng giải phóng yếu tố hoại tử khối u, interleukin-1 và interleukin-6, các chất này tác động lên tế bào mô đệm và tế bào miễn dịch để khuếch đại tình trạng viêm, tuyển mộ bạch cầu và thúc đẩy quá trình phá hủy sụn và xương – một mạng lưới cytokine được mô tả bởi Firestein (2003) và McInnes & Schett (2011). Nhiều cytokine truyền tín hiệu thông qua các con đường nội bào chung như JAK-STAT, đó là lý do tại sao cả việc phong tỏa cytokine ngoại bào và ức chế tín hiệu nội bào đều có thể làm giảm phản ứng. Trong bệnh lupus, một dấu hiệu interferon loại I là một đặc điểm lặp lại của bức tranh cytokine (Tsokos, 2011). Sự dư thừa và đa hiệu của cytokine giải thích cả thành công và giới hạn của việc nhắm mục tiêu vào bất kỳ chất trung gian đơn lẻ nào.

Clinical relevance

Việc xác định các cytokine chủ đạo đã biến bệnh thấp khớp thành một trong những lĩnh vực đầu tiên sử dụng liệu pháp sinh học nhắm mục tiêu, với các tác nhân nhắm vào yếu tố hoại tử khối u, interleukin-6 và các con đường liên quan. Mục này giải thích cơ sở lý luận ở cấp độ cơ chế; nó không khuyến nghị hoặc so sánh các loại thuốc cụ thể cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Việc chứng minh vào những năm 1980 và 1990 rằng yếu tố hoại tử khối u nằm ở vị trí cao trong chuỗi cytokine của bệnh viêm khớp dạng thấp đã dẫn đến các liệu pháp sinh học kháng cytokine đầu tiên và xác nhận khái niệm mạng lưới về viêm. Việc nhắm mục tiêu tiếp theo vào interleukin-6 và tín hiệu JAK nội bào, cùng với việc nhận ra dấu hiệu interferon trong bệnh lupus, đã mở rộng logic điều trị của liệu pháp hướng cytokine trong toàn bộ lĩnh vực thấp khớp.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• Gary Firestein
• George Tsokos
• Marc Feldmann

Seminal works

• firestein-2003
• mcinnes-schett-2011
• tsokos-2011

Frequently asked questions

Tại sao yếu tố hoại tử khối u lại là một mục tiêu quan trọng trong viêm khớp dạng thấp?

Yếu tố hoại tử khối u nằm gần đầu chuỗi cytokine hoạt dịch, vì vậy việc phong tỏa nó làm giảm viêm ở hạ nguồn; điều này đã biến nó thành mục tiêu cytokine được xác nhận đầu tiên trong bệnh thấp khớp và là cơ sở cho toàn bộ một nhóm liệu pháp sinh học.

Tại sao việc phong tỏa một cytokine vẫn có thể khiến tình trạng viêm vẫn hoạt động?

Cytokine có tính dư thừa và đa hiệu, vì vậy các chất trung gian khác có thể duy trì tình trạng viêm khi một cytokine đơn lẻ bị phong tỏa, đó là lý do tại sao nhiều mục tiêu riêng biệt và các chất ức chế con đường tín hiệu đang được nghiên cứu.