Độc tính trên tim do thuốc

Độc tính trên tim do thuốc là tổn thương đối với tim hoặc hoạt động điện của tim do thuốc gây ra. Nó bao gồm hai vấn đề lớn: tổn thương cấu trúc làm suy yếu cơ tim, thường thấy với hóa trị liệu anthracycline và một số loại thuốc điều trị ung thư nhắm mục tiêu, và các tác động điện sinh lý như kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến loạn nhịp tim nguy hiểm.

Definition

Độc tính trên tim do thuốc là tổn thương bất lợi đối với tim có thể quy cho một loại thuốc, bao gồm tổn thương cấu trúc đối với tế bào cơ tim có thể làm suy giảm chức năng tim và các tác động điện sinh lý, chẳng hạn như phong tỏa các kênh ion tim, làm rối loạn nhịp tim.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm và các loại chính của tổn thương tim do thuốc, cơ chế bệnh cơ tim do anthracycline và liệu pháp nhắm mục tiêu, và độc tính điện sinh lý là nguyên nhân cơ bản của việc kéo dài khoảng QT do thuốc. Đây là một tổng quan mang tính tham khảo-giáo dục về cách độc tính trên tim được hiểu và nghiên cứu, không phải là hướng dẫn lâm sàng về phòng ngừa, theo dõi hoặc điều trị.

Core questions

• Điều gì phân biệt độc tính trên tim cấu trúc (cơ tim) với độc tính trên tim điện sinh lý (loạn nhịp)?
• Anthracycline gây tổn thương tế bào cơ tim ở cấp độ phân tử như thế nào?
• Tại sao một số liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu lại ảnh hưởng đến tim?
• Việc phong tỏa các kênh ion tim dẫn đến kéo dài khoảng QT và nguy cơ loạn nhịp tim như thế nào?

Key concepts

• Độc tính trên tim cấu trúc (cơ tim)
• Bệnh cơ tim do anthracycline
• Tổn thương qua trung gian topoisomerase IIβ
• Stress oxy hóa và tổn thương ty thể
• Độc tính trên tim do liệu pháp nhắm mục tiêu
• Phong tỏa kênh kali hERG
• Kéo dài khoảng QT và torsades de pointes

Mechanisms

Độc tính trên tim cấu trúc được minh họa bằng các anthracycline (như doxorubicin), tạo ra stress oxy hóa và tổn thương ty thể trong tế bào cơ tim; các nghiên cứu trên mô hình động vật đã xác định topoisomerase IIβ trong tế bào cơ tim là một yếu tố trung gian quan trọng gây tổn thương tim do doxorubicin, liên kết cơ chế chống ung thư của thuốc với độc tính trên tim của nó (Zhang et al., 2012; Vejpongsa & Yeh, 2013). Các liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu có thể gây tổn thương tim bằng cách can thiệp vào các con đường tín hiệu mà tế bào cơ tim phụ thuộc vào để tồn tại và hoạt động (Moslehi, 2016). Độc tính trên tim điện sinh lý phát sinh khi thuốc phong tỏa các kênh ion tim, đặc biệt là kênh kali hERG điều chỉnh quá trình tái cực; điều này kéo dài khoảng QT và có thể gây ra loạn nhịp thất đa hình torsades de pointes (Witchel, 2011).

Clinical relevance

Độc tính trên tim là một yếu tố quan trọng trong ung thư học và trong an toàn thuốc nói rộng hơn: nó định hình cách chức năng tim và nhịp tim được theo dõi về mặt khái niệm trong quá trình điều trị, và nguy cơ QT liên quan đến hERG là một phần tiêu chuẩn của đánh giá an toàn tim trong phát triển thuốc. Mục này giải thích cách độc tính trên tim được khái niệm hóa và nghiên cứu và không phải là cơ sở cho các quyết định theo dõi, chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Độc tính trên tim do anthracycline liên quan đến liều lượng, với nguy cơ tăng lên khi tiếp xúc tích lũy cao hơn, trong khi độc tính trên tim của các liệu pháp nhắm mục tiêu thay đổi tùy theo tác nhân và con đường (Vejpongsa & Yeh, 2013; Moslehi, 2016). Kéo dài khoảng QT do thuốc là một nguyên nhân quan trọng của hội chứng QT dài mắc phải và là lý do hàng đầu để hạn chế hoặc rút thuốc; mức độ rủi ro phụ thuộc vào thuốc, liều lượng và các yếu tố chủ thể (Witchel, 2011).

History

Bệnh cơ tim do anthracycline được công nhận ngay sau khi các loại thuốc này được đưa vào điều trị ung thư và trở thành một mô hình cho độc tính trên tim cấu trúc phụ thuộc liều, sau đó được tinh chỉnh bằng việc xác định topoisomerase IIβ là một yếu tố trung gian (Zhang et al., 2012). Riêng biệt, các trường hợp loạn nhịp tim nghiêm trọng từ các loại thuốc không tim mạch phong tỏa kênh hERG đã thúc đẩy lĩnh vực dược lý an toàn tim và sự chú ý của cơ quan quản lý đối với việc kéo dài khoảng QT (Witchel, 2011). Sự phát triển của các liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu sau đó đã mở rộng phạm vi của tim mạch học ung thư (Moslehi, 2016).

Debates

Liệu hiệu quả chống ung thư có thể tách rời khỏi độc tính trên tim do anthracycline không?

Bởi vì topoisomerase IIβ trong tế bào cơ tim dường như là trung tâm gây tổn thương tim do anthracycline trong khi topoisomerase IIα liên quan đến tác dụng chống khối u, liệu hai yếu tố này có thể được tách biệt về mặt dược lý để duy trì hiệu quả trong khi giảm độc tính trên tim là một câu hỏi đang được nghiên cứu.

Key figures

• Edward T. H. Yeh
• Javid J. Moslehi
• Harry J. Witchel

Seminal works

• zhang2012
• witchel2011

Frequently asked questions

Hai loại chính của độc tính trên tim do thuốc là gì?

Một loại là tổn thương cấu trúc đối với cơ tim, có thể làm suy yếu tim, như thấy với hóa trị liệu anthracycline. Loại còn lại là độc tính điện sinh lý, trong đó thuốc làm rối loạn hoạt động điện của tim, ví dụ bằng cách kéo dài khoảng QT và tăng nguy cơ loạn nhịp tim nguy hiểm.

Tại sao nhiều loại thuốc cần được kiểm tra về việc kéo dài khoảng QT?

Một loạt các loại thuốc có thể phong tỏa kênh kali hERG kiểm soát quá trình tái cực của tim. Việc phong tỏa kênh này kéo dài khoảng QT, có thể gây ra một loạn nhịp tim nghiêm trọng, vì vậy an toàn điện tim được đánh giá thường xuyên trong quá trình phát triển thuốc.