Độc tính ty thể

Độc tính ty thể là sự suy giảm cấu trúc hoặc chức năng của ty thể do hóa chất. Bởi vì ty thể tạo ra phần lớn ATP của tế bào, điều hòa cân bằng canxi và oxy hóa khử, và hoạt động như người gác cổng của quá trình chết tế bào, các tác nhân ức chế chuỗi hô hấp, làm tiêu tan phosphoryl hóa oxy hóa, hoặc làm hỏng DNA ty thể có thể làm tổn hại nguồn cung cấp năng lượng và đẩy tế bào đến cái chết — khiến ty thể trở thành mục tiêu phổ biến và quan trọng của độc tính.

Definition

Độc tính ty thể là sự gián đoạn chức năng ty thể do hóa chất gây ra — bao gồm hô hấp, phosphoryl hóa oxy hóa, tính toàn vẹn của DNA ty thể và tính thấm màng — làm suy giảm sản xuất năng lượng tế bào và có thể gây ra chết tế bào.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cách hóa chất gây tổn thương ty thể, hậu quả đối với năng lượng và sự sống sót của tế bào, và tại sao các mô có nhu cầu năng lượng cao đặc biệt dễ bị tổn thương. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế trong độc chất học hóa học và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Bằng những cơ chế nào mà hóa chất làm suy giảm hô hấp ty thể và tổng hợp ATP?
• Tổn thương ty thể liên quan đến stress oxy hóa và chết tế bào như thế nào?
• Tại sao một số mô nhất định, chẳng hạn như gan, tim, cơ và thần kinh, đặc biệt dễ bị tổn thương?
• Tính thấm màng ty thể liên quan đến apoptosis và hoại tử như thế nào?

Key concepts

• Ức chế chuỗi vận chuyển điện tử
• Tiêu tan phosphoryl hóa oxy hóa
• Lỗ chuyển tiếp tính thấm ty thể
• Tổn thương DNA ty thể
• Suy giảm quá trình oxy hóa axit béo
• Quá tải canxi và các loại oxy phản ứng
• Động lực ty thể (hợp nhất và phân chia)

Key theories

Nhiều cơ chế gây tổn thương ty thể

Hóa chất làm suy giảm ty thể thông qua nhiều con đường khác nhau — ức chế các phức hợp vận chuyển điện tử, tiêu tan phosphoryl hóa oxy hóa, ức chế quá trình oxy hóa axit béo và làm hỏng DNA ty thể — hội tụ vào sự suy giảm năng lượng sinh học.

Tính thấm màng ty thể như một quyết định chết

Sự thấm màng ty thể, bao gồm việc mở lỗ chuyển tiếp tính thấm và giải phóng các yếu tố gây chết, là một bước then chốt quyết định các tế bào bị tổn thương sẽ trải qua quá trình apoptosis hoặc hoại tử.

Mechanisms

Hóa chất gây tổn thương ty thể thông qua một số con đường riêng biệt thường tương tác với nhau. Các chất ức chế chuỗi vận chuyển điện tử ngăn chặn các phức hợp hô hấp cụ thể, làm ngừng sản xuất ATP và tăng rò rỉ điện tử tạo ra các loại oxy phản ứng. Các chất làm tiêu tan làm tiêu hao gradient proton để hô hấp tiếp tục mà không tổng hợp ATP. Các tác nhân khác ức chế quá trình oxy hóa axit béo ty thể, làm cạn kiệt hoặc làm hỏng DNA ty thể — mã hóa các tiểu đơn vị hô hấp thiết yếu — hoặc làm rối loạn sự hợp nhất và phân chia ty thể, các động lực kiểm soát chất lượng duy trì một mạng lưới ty thể khỏe mạnh. Những tổn thương này làm tăng stress oxy hóa, làm rối loạn quá trình xử lý canxi, và có thể gây ra sự mở lỗ chuyển tiếp tính thấm, làm sụp đổ điện thế màng và giải phóng các yếu tố tiền apoptotic như cytochrome c. Kết quả phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng: tổn thương vừa phải với ATP được giữ lại ủng hộ quá trình apoptosis, trong khi sự sụp đổ năng lượng sinh học nghiêm trọng thúc đẩy quá trình hoại tử. Do đó, các mô có nhu cầu năng lượng cao, chẳng hạn như gan, tim, cơ xương và thần kinh, đặc biệt dễ bị tổn thương.

Clinical relevance

Tổn thương ty thể là một cơ chế được công nhận đằng sau độc tính của các loại thuốc và hóa chất môi trường khác nhau, bao gồm một số dạng tổn thương gan do thuốc. Các cơ chế được trình bày để tham khảo và hiểu biết về cơ chế và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các cơ chế được tóm tắt ở đây dựa trên các đánh giá đã được thiết lập về rối loạn chức năng ty thể trong độc chất học và trên các tài liệu tham khảo độc chất học tiêu chuẩn. Chúng đại diện cho sự đồng thuận về cơ chế hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng, và việc sàng lọc trách nhiệm ty thể là một phần đang phát triển của đánh giá an toàn tiền lâm sàng.

History

Sự công nhận ty thể là mục tiêu độc chất học phát triển từ các nghiên cứu kinh điển về các chất ức chế chuỗi hô hấp và các chất làm tiêu tan và từ việc phát hiện ra sự chuyển tiếp tính thấm. Việc điều tra tổn thương ty thể do thuốc gây ra, bao gồm các tác động lên DNA ty thể và quá trình oxy hóa axit béo, đã mở rộng vào cuối thế kỷ XX, và rối loạn chức năng ty thể hiện nay được coi là một cơ chế thống nhất liên kết tổn thương hóa học với chết tế bào.

Debates

Các xét nghiệm ty thể in-vitro dự đoán độc tính in-vivo như thế nào?

Sàng lọc các hợp chất về trách nhiệm ty thể là có giá trị, nhưng mức độ mà các xét nghiệm ty thể dựa trên tế bào dự đoán độc tính cơ quan in vivo — với sự khác biệt về phơi nhiễm, năng lượng mô và khả năng bù trừ — vẫn đang được thảo luận.

Key figures

• Guido Kroemer
• Bernard Fromenty
• Joel N. Meyer

Seminal works

• kroemer-2007
• begriche-2011
• meyer-2017

Frequently asked questions

Tại sao ty thể lại là mục tiêu phổ biến của độc tính?

Ty thể cung cấp phần lớn ATP của tế bào và kiểm soát cân bằng oxy hóa khử, xử lý canxi và tín hiệu chết tế bào, vì vậy các hóa chất làm gián đoạn chúng có thể làm suy giảm nguồn cung cấp năng lượng và đẩy tế bào đến cái chết trên nhiều mô.

Hóa chất gây tổn thương ty thể như thế nào?

Thông qua một số cơ chế, bao gồm ức chế các phức hợp hô hấp, tiêu tan phosphoryl hóa oxy hóa, ngăn chặn quá trình oxy hóa axit béo, làm hỏng DNA ty thể và gây ra sự chuyển tiếp tính thấm giải phóng các yếu tố gây chết.