Độc tính trên hệ cơ quan

Nhiều loại thuốc gây hại bằng cách làm tổn thương các cơ quan cụ thể – nổi bật nhất là gan và thận, nhưng cũng có thể là tim, hệ thần kinh và các cơ quan khác. Độc tính trên hệ cơ quan được nghiên cứu thông qua các cơ chế mà một loại thuốc lưu hành hoặc các chất chuyển hóa của nó gây tổn thương các mô cụ thể, lý do tại sao các cơ quan đó lại tiếp xúc ưu tiên, và cách nhận biết tổn thương do đó. Gan và thận là trung tâm vì vai trò của chúng trong quá trình chuyển hóa và bài tiết thuốc.

Definition

Độc tính trên hệ cơ quan là tổn thương do thuốc gây ra, tập trung ở một hoặc nhiều cơ quan hoặc mô cụ thể, phát sinh khi một loại thuốc hoặc các chất chuyển hóa của nó làm gián đoạn chức năng tế bào ở các đích đó thông qua các cơ chế như hình thành chất chuyển hóa phản ứng, tổn thương ty thể, stress oxy hóa hoặc tích lũy dược lý.

Scope

Chủ đề này khảo sát độc tính trên cơ quan đích trong dược lý học, tập trung vào tổn thương gan do thuốc và độc tính trên thận, đồng thời đề cập đến độc tính trên tim và các dạng khác. Nó mô tả các cơ chế – chất chuyển hóa phản ứng, tổn thương ty thể, stress oxy hóa và tích lũy – và sự phân biệt giữa tổn thương nội tại (phụ thuộc liều) và tổn thương đặc ứng. Đây là tài liệu tham khảo giáo dục, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Tại sao gan và thận đặc biệt dễ bị độc tính của thuốc?
• Độc tính nội tại (có thể dự đoán được) khác với độc tính đặc ứng như thế nào?
• Những cơ chế tế bào nào là cơ sở của tổn thương gan và thận do thuốc gây ra?
• Độc tính trên cơ quan được phát hiện và quy kết cho một loại thuốc như thế nào?

Key concepts

• Độc tính gan / tổn thương gan do thuốc (DILI)
• Độc tính thận
• Độc tính tim
• Độc tính nội tại (phụ thuộc liều)
• Độc tính đặc ứng
• Chất chuyển hóa phản ứng
• Tổn thương ty thể và stress oxy hóa
• Phơi nhiễm và tích lũy tại cơ quan đích

Mechanisms

Độc tính trên cơ quan phản ánh cả lý do tại sao một mô bị phơi nhiễm và cách nó bị tổn thương. Gan tiếp nhận thuốc lần đầu từ ruột và tạo ra các chất chuyển hóa phản ứng trong quá trình biến đổi sinh học, có thể làm cạn kiệt các phân tử bảo vệ như glutathione, liên kết với protein tế bào, làm tổn thương ty thể và gây ra stress oxy hóa và chết tế bào; tổn thương có thể là nội tại và có thể dự đoán được theo liều hoặc đặc ứng và hiếm gặp (Yuan & Kaplowitz, 2013). Thận cô đặc và bài tiết thuốc và tiếp xúc với nồng độ thuốc cao trong lòng ống và kẽ, khiến nó dễ bị độc tính ống thận, tổn thương oxy hóa và tổn thương do tinh thể hoặc tắc nghẽn (Wu & Huang, 2018). Trên các cơ quan, sự phân biệt nội tại so với đặc ứng song song với khung Loại A / Loại B đối với các phản ứng bất lợi (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Tổn thương gan do thuốc là nguyên nhân hàng đầu gây suy gan cấp và khiến thuốc bị rút khỏi thị trường, và độc tính trên thận là một yếu tố thường xuyên góp phần gây tổn thương thận mắc phải tại bệnh viện. Việc hiểu rõ cơ quan nào có nguy cơ và bằng cơ chế nào là một phần của việc đánh giá bằng chứng và cảnh giác dược. Mục này giải thích các cơ chế đó như tài liệu tham khảo và không cung cấp hướng dẫn theo dõi hoặc điều trị.

Epidemiology

Tần suất độc tính trên cơ quan thay đổi rộng rãi tùy theo loại thuốc: các chất gây độc gan nội tại như paracetamol khi quá liều gây ra tổn thương có thể dự đoán được, liên quan đến liều, trong khi tổn thương gan do thuốc đặc ứng hiếm gặp trên mỗi lần phơi nhiễm nhưng, tổng hợp trên nhiều loại thuốc, là nguyên nhân chính gây tổn thương gan nghiêm trọng (Yuan & Kaplowitz, 2013). Độc tính trên thận cũng tương tự, phụ thuộc vào thuốc và bối cảnh (Wu & Huang, 2018).

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về cơ chế đến từ các đánh giá về độc chất học và gan mật học/thận học (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018), trong khi việc quy kết tổn thương cho một loại thuốc dựa vào các phương pháp đánh giá nguyên nhân và cảnh giác dược hơn là một xét nghiệm chẩn đoán duy nhất. Các khung nội tại/đặc ứng và Loại A/Loại B cung cấp nền tảng khái niệm (Edwards & Aronson, 2000).

History

Việc nhận ra rằng các cơ quan cụ thể là mục tiêu ưu tiên của độc tính thuốc đã phát triển cùng với dược lý học và độc chất học thế kỷ XX, và độc tính gan của paracetamol đã trở thành một mô hình định nghĩa về tổn thương qua trung gian chất chuyển hóa phản ứng, phụ thuộc glutathione. Tổn thương gan do thuốc đã nhiều lần dẫn đến việc rút thuốc khỏi thị trường sau khi lưu hành, làm tăng sự chú ý đến việc dự đoán dựa trên cơ chế (Yuan & Kaplowitz, 2013). Nghiên cứu về độc tính trên thận đã song song với điều này, tập trung vào việc xử lý ống thận và các dấu ấn sinh học (Wu & Huang, 2018).

Debates

Có thể dự đoán độc tính đặc ứng trên cơ quan trước khi nó xảy ra không?

Độc tính nội tại, phụ thuộc liều có thể tái tạo và dự đoán được, nhưng tổn thương đặc ứng hiếm gặp, phụ thuộc vào vật chủ và không được nắm bắt tốt bằng các thử nghiệm tiền lâm sàng tiêu chuẩn, vì vậy liệu và làm thế nào nó có thể được dự đoán vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu tích cực trong khoa học an toàn thuốc.

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

Tại sao gan và thận là những cơ quan thường bị tổn thương nhất do thuốc?

Gan là nơi chính chuyển hóa thuốc và tiếp xúc với thuốc cùng các chất chuyển hóa phản ứng của chúng trước tiên, trong khi thận lọc và cô đặc thuốc để bài tiết, do đó gặp phải nồng độ cao tại chỗ. Cả hai chức năng này đặt các cơ quan này vào tuyến đầu của sự phơi nhiễm thuốc.

Sự khác biệt giữa độc tính nội tại và độc tính đặc ứng là gì?

Độc tính nội tại phụ thuộc vào liều, có thể tái tạo và dự đoán được từ thuốc – như trong trường hợp quá liều paracetamol – trong khi độc tính đặc ứng hiếm gặp, phần lớn không phụ thuộc vào liều, phụ thuộc vào các yếu tố của vật chủ và khó dự đoán.