Tổn thương gan do thuốc

Tổn thương gan do thuốc, hay DILI (drug-induced liver injury), là tình trạng tổn thương gan do thuốc, các sản phẩm thảo dược hoặc thực phẩm chức năng gây ra. Vì gan là nơi chuyển hóa thuốc chính của cơ thể, nên nó thường là mục tiêu của các tổn thương độc hại, và DILI là một trong những lý do hàng đầu khiến thuốc không được phê duyệt hoặc bị rút khỏi thị trường sau khi lưu hành.

Definition

Tổn thương gan do thuốc là tổn thương gan có thể quy cho một loại thuốc hoặc các chất chuyển hóa của nó, từ việc tăng men gan không triệu chứng đến viêm gan cấp tính, ứ mật và suy gan cấp tính, và được phân loại là nội tại khi phụ thuộc liều và có thể dự đoán được hoặc đặc ứng khi hiếm gặp và phụ thuộc vào vật chủ.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm và phân loại DILI, sự phân biệt giữa tổn thương nội tại (phụ thuộc liều) và tổn thương đặc ứng, các cơ chế chính gây tổn thương tế bào gan, và các dạng tổn thương được sử dụng để mô tả nó. Đây là một tổng quan mang tính tham khảo-giáo dục về cách DILI được hiểu và nghiên cứu, không phải là hướng dẫn lâm sàng về chẩn đoán hoặc điều trị.

Core questions

• Điều gì phân biệt tổn thương gan do thuốc nội tại với tổn thương gan do thuốc đặc ứng?
• Bằng những cơ chế nào mà thuốc và các chất chuyển hóa của chúng gây tổn thương tế bào gan?
• Những dạng tổn thương nào (tế bào gan, ứ mật, hỗn hợp) được công nhận?
• Tại sao một số cá thể dễ bị DILI đặc ứng trong khi hầu hết thì không?

Key concepts

• Độc tính gan nội tại (phụ thuộc liều)
• Độc tính gan đặc ứng
• Sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng và liên kết cộng hóa trị
• Rối loạn chức năng ty thể
• Các dạng tổn thương tế bào gan, ứ mật và hỗn hợp
• Tính nhạy cảm di truyền và liên quan đến HLA
• Suy gan cấp tính

Mechanisms

Nhiều loại thuốc được chuyển hóa trong gan thành các chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học, làm cạn kiệt các phân tử bảo vệ như glutathione và liên kết cộng hóa trị với các protein tế bào, dẫn đến stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể (Tujios & Fontana, 2011). Các chất gây độc gan nội tại, trong đó quá liều acetaminophen là ví dụ điển hình, gây ra tổn thương có thể dự đoán được, liên quan đến liều thông qua các con đường này, trong khi DILI đặc ứng thì hiếm gặp, phần lớn không phụ thuộc liều và được định hình bởi các yếu tố vật chủ. Các cơ chế miễn dịch thích nghi góp phần vào nhiều trường hợp đặc ứng, và sự biến đổi gen, đặc biệt là ở các alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) và các enzym chuyển hóa thuốc, giúp giải thích tại sao chỉ một số cá thể tiếp xúc bị ảnh hưởng (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). Tổn thương thường được mô tả theo dạng, tế bào gan, ứ mật hoặc hỗn hợp, dựa trên mức độ tăng tương đối của men gan (Lee, 2003).

Clinical relevance

DILI là một mối quan tâm trung tâm trong phát triển thuốc và cảnh giác dược vì nó khó dự đoán, có thể nghiêm trọng và là nguyên nhân thường gặp gây suy gan cấp tính do thuốc. Các dạng và cơ chế được mô tả ở đây cung cấp thông tin về cách tổn thương gan được nhận biết và quy cho thuốc trong các hệ thống giám sát. Mục này giải thích cách DILI được khái niệm hóa và nghiên cứu và không phải là cơ sở cho việc theo dõi, chẩn đoán hoặc quyết định điều trị cá nhân.

Epidemiology

DILI đặc ứng hiếm gặp trên cơ sở mỗi đơn thuốc nhưng, tổng hợp lại, là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp tính do thuốc và là lý do hàng đầu cho việc rút thuốc. Acetaminophen là nguyên nhân thường gặp gây độc gan nội tại, liên quan đến liều. Ước tính tỷ lệ mắc bệnh thay đổi tùy theo quần thể, các định nghĩa được sử dụng và phương pháp giám sát, và nhiều trường hợp tăng men gan nhẹ tự khỏi mà không tiến triển (Lee, 2003).

History

Sự nhận biết rằng thuốc có thể gây tổn thương gan đã phát triển trong suốt thế kỷ XX trong dược lý lâm sàng và được củng cố bởi kinh nghiệm với quá liều acetaminophen và độc tính gan sau khi lưu hành đã thúc đẩy hành động quản lý. Nghiên cứu cơ chế và dược di truyền sau đó đã định hình lại DILI đặc ứng xung quanh các chất chuyển hóa phản ứng, tổn thương ty thể và tính nhạy cảm miễn dịch liên quan đến HLA (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

DILI đặc ứng có thể dự đoán được đến mức nào trước khi đưa ra thị trường?

Vì tổn thương đặc ứng hiếm gặp và phụ thuộc vào vật chủ, nên nó thường thoát khỏi các thử nghiệm tiền phê duyệt; mức độ mà sàng lọc chất chuyển hóa phản ứng, các liên kết HLA và các dấu ấn sinh học khác có thể dự đoán rủi ro trước vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa tổn thương gan do thuốc nội tại và đặc ứng là gì?

Tổn thương nội tại phụ thuộc liều và có thể dự đoán được, với quá liều acetaminophen là ví dụ điển hình, và có xu hướng ảnh hưởng đến hầu hết mọi người khi tiếp xúc đủ. Tổn thương đặc ứng hiếm gặp, phần lớn không phụ thuộc liều và phụ thuộc vào các yếu tố đặc hiệu của vật chủ như di truyền và phản ứng miễn dịch.

Tại sao gan thường là mục tiêu của độc tính thuốc?

Gan là nơi chính diễn ra quá trình chuyển hóa thuốc, vì vậy nó tiếp xúc với nồng độ thuốc cao và các chất chuyển hóa phản ứng được tạo ra trong quá trình phân hủy thuốc, có thể gây tổn thương tế bào gan.