เมแทบอลิซึมระยะที่ 2 (ปฏิกิริยาคอนจูเกชัน)

เมแทบอลิซึมระยะที่ 2 ประกอบด้วยปฏิกิริยาคอนจูเกชันของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ ซึ่งยาหรือเมแทบอไลต์ระยะที่ 1 ของยาจะถูกเชื่อมต่อแบบโควาเลนต์กับโมเลกุลภายในร่างกาย เช่น กรดกลูคูโรนิก ซัลเฟต กลูตาไธโอน หมู่แอซิติล หรือหมู่เมทิล ซึ่งโดยทั่วไปจะสร้างผลิตภัณฑ์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้นและถูกขับออกได้ง่าย การเกิดกลูคูโรนิเดชัน ซึ่งเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส เป็นวิถีที่โดดเด่นที่สุดในบรรดาวิถีเหล่านี้

Definition

เมแทบอลิซึมระยะที่ 2 คือการคอนจูเกตยาหรือผลิตภัณฑ์ระยะที่ 1 ของยาเข้ากับโคซับสเตรตภายในร่างกายโดยเอนไซม์ทรานสเฟอเรส ซึ่งโดยทั่วไปจะให้คอนจูเกตที่มีขั้วสูงและละลายน้ำได้ดี เหมาะสำหรับการขับออกทางไตหรือทางน้ำดี

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมวิถีคอนจูเกชันหลัก เอนไซม์ทรานสเฟอเรสที่เร่งปฏิกิริยาเหล่านั้น และบทบาทของเอนไซม์ในการเพิ่มการละลายน้ำและยุติการออกฤทธิ์ของยา เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยา

Core questions

• โมเลกุลภายในร่างกายชนิดใดบ้างที่ใช้ในปฏิกิริยาคอนจูเกชันหลัก?
• เอนไซม์ UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรสมีบทบาทอย่างไรในการเมแทบอลิซึมของยา?
• การคอนจูเกชันเพิ่มการละลายน้ำและช่วยในการขับออกได้อย่างไร?
• ปฏิกิริยาระยะที่ 1 และระยะที่ 2 ทำงานต่อเนื่องกันอย่างไร?

Key concepts

• การเกิดกลูคูโรนิเดชัน (UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส)
• การเกิดซัลเฟชัน (ซัลโฟทรานสเฟอเรส)
• การคอนจูเกตกลูตาไธโอน (กลูตาไธโอน เอส-ทรานสเฟอเรส)
• การเกิดแอซิติเลชัน (เอ็น-แอซิติลทรานสเฟอเรส)
• การเกิดเมทิลเลชัน (เมทิลทรานสเฟอเรส)
• การคอนจูเกตกรดอะมิโน
• การพึ่งพาโคซับสเตรตและการขับออกของคอนจูเกต

Mechanisms

ปฏิกิริยาระยะที่ 2 จะเชื่อมต่อหมู่ภายในร่างกายเข้ากับยาหรือกับหมู่ฟังก์ชันที่ถูกนำเข้ามาในระหว่างระยะที่ 1 โดยใช้เอนไซม์ทรานสเฟอเรสและโคซับสเตรตที่ถูกกระตุ้น การเกิดกลูคูโรนิเดชันจะถ่ายโอนกรดกลูคูโรนิกจาก UDP-กรดกลูคูโรนิกโดยตระกูล UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส (UGT) และเป็นวิถีคอนจูเกชันหลักเชิงปริมาณสำหรับยาและสารประกอบภายในร่างกายหลายชนิด (Tukey & Strassburg, 2000) วิถีอื่นๆ ได้แก่ การเกิดซัลเฟชันโดยซัลโฟทรานสเฟอเรส การคอนจูเกตกับกลูตาไธโอนโดยกลูตาไธโอน เอส-ทรานสเฟอเรส (มีความสำคัญในการล้างพิษสารมัธยันต์ระยะที่ 1 ที่ทำปฏิกิริยาได้) การเกิดเอ็น-แอซิติเลชันโดยเอ็น-แอซิติลทรานสเฟอเรส การเกิดเมทิลเลชัน และการคอนจูเกตกรดอะมิโน คอนจูเกตที่ได้โดยทั่วไปจะละลายน้ำได้ดีกว่าสารประกอบต้นกำเนิดมาก ซึ่งส่งเสริมการขับออกทางไตหรือทางน้ำดี และมักจะยุติฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา (Wilkinson, 2005) เนื่องจากการคอนจูเกตกลูตาไธโอนสามารถทำให้เมแทบอไลต์อิเล็กโทรฟิลิกที่เกิดขึ้นในระยะที่ 1 เป็นกลางได้ ทั้งสองระยะจึงเชื่อมโยงกันในเชิงหน้าที่ในการป้องกันความเป็นพิษของเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ (Guengerich, 2007)

Clinical relevance

ความแปรผันในกิจกรรมของเอนไซม์คอนจูเกต — ตัวอย่างเช่น ความแตกต่างทางพันธุกรรมในกิจกรรมของ UGT หรือ N-acetyltransferase — มีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในการได้รับยาและการจัดการเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ ข้อมูลนี้จะนำเสนอเอนไซม์วิทยาเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ชีววิทยาของตระกูล UGT และบทบาทสำคัญในการเมแทบอลิซึมแบบคอนจูเกตได้รับการบันทึกไว้ในบทวิจารณ์ที่ครอบคลุม (Tukey & Strassburg, 2000); การมีส่วนร่วมของการคอนจูเกชันต่อการกำจัดและความแปรปรวน และการทำงานร่วมกันกับการจัดการเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ สรุปไว้ในบทวิจารณ์หลัก (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) และตำรามาตรฐาน (Rowland & Tozer, 2011)

History

การคอนจูเกชันได้รับการยอมรับว่าเป็นระยะที่สองของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพควบคู่ไปกับการทำหน้าที่ โดยการเกิดกลูคูโรนิเดชันเป็นหนึ่งในวิถีที่ได้รับการระบุลักษณะตั้งแต่แรกเริ่ม การระบุลักษณะทางโมเลกุลของตระกูล UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรสของมนุษย์ในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ได้ชี้แจงว่าเอนไซม์ซูเปอร์แฟมิลีเดียวสามารถคอนจูเกตยาและซับสเตรตภายในร่างกายได้หลากหลายได้อย่างไร (Tukey & Strassburg, 2000)

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

ปฏิกิริยาคอนจูเกชันระยะที่ 2 ทำอะไรกับยา?

มันจะเชื่อมต่อโมเลกุลภายในร่างกาย — ส่วนใหญ่เป็นกรดกลูคูโรนิก แต่ก็มีซัลเฟต กลูตาไธโอน หมู่แอซิติล หรือหมู่เมทิล — เข้ากับยาหรือเมแทบอไลต์ระยะที่ 1 ของยาแบบโควาเลนต์ ซึ่งโดยทั่วไปจะสร้างคอนจูเกตที่ละลายน้ำได้ดีขึ้น ซึ่งง่ายต่อการขับออกและโดยทั่วไปไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา

ระยะที่ 2 เกิดขึ้นหลังระยะที่ 1 เสมอไปหรือไม่?

ไม่จำเป็น ยาหลายชนิดมีหมู่ฟังก์ชันที่เหมาะสมอยู่แล้วและสามารถถูกคอนจูเกตได้โดยตรงโดยไม่ต้องมีปฏิกิริยาระยะที่ 1 ก่อน ในขณะที่ยาบางชนิดต้องมีการทำหน้าที่ในระยะที่ 1 ก่อน