ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450

ระบบไซโตโครม P450 (CYP) เป็นซูเปอร์แฟมิลีของฮีม-ไทโอเลต โมโนออกซิเจเนส ซึ่งตั้งชื่อตามลักษณะการดูดกลืนแสงที่ 450 นาโนเมตรของรูปที่จับกับคาร์บอนมอนอกไซด์ ซึ่งเร่งปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมของยาในระยะที่ 1 ส่วนใหญ่ การทำงานของไอโซฟอร์มจำนวนน้อย โดยเฉพาะ CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 และ CYP1A2 มีส่วนรับผิดชอบต่อเมแทบอลิซึมของยาที่ใช้ทางคลินิกส่วนใหญ่

Definition

ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450 เป็นซูเปอร์แฟมิลีของโมโนออกซิเจเนสที่มีฮีมซึ่งยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ โดยใช้ออกซิเจนโมเลกุลและ NADPH ในการออกซิไดซ์สารประกอบทั้งภายในร่างกายและจากภายนอกที่หลากหลาย และดำเนินการเมแทบอลิซึมของยาในระยะที่ 1 ส่วนใหญ่

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างและหน้าที่เร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ไซโตโครม P450, ไอโซฟอร์มหลักที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยา และกลไกการกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้ระบบนี้เป็นแหล่งสำคัญของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาและความแปรปรวน ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยา

Core questions

• กลไกการเร่งปฏิกิริยาของไซโตโครม P450 โมโนออกซิเจเนสคืออะไร?
• ไอโซฟอร์ม CYP ใดที่เมแทบอไลซ์ยาที่ใช้ทางคลินิกส่วนใหญ่?
• การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์เปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับ CYP อย่างไร?
• เหตุใดระบบ CYP จึงเป็นแหล่งสำคัญของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา?

Key concepts

• ฮีม-ไทโอเลต โมโนออกซิเจเนส
• ไอโซฟอร์มหลักที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยา (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• การกระตุ้นเอนไซม์
• การยับยั้งเอนไซม์ (แบบแข่งขันและแบบกลไก)
• การจับคู่ NADPH-cytochrome P450 reductase
• ความสัมพันธ์ระหว่างสารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารกระตุ้น
• การแสดงออกในเนื้อเยื่อ (ตับและลำไส้)

Mechanisms

เอนไซม์ไซโตโครม P450 เป็นโปรตีนฮีม-ไทโอเลตที่ยึดติดส่วนใหญ่อยู่ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมของเซลล์ตับและเซลล์ลำไส้ โดยใช้อิเล็กตรอนที่ส่งมาจาก NADPH-cytochrome P450 reductase เพื่อกระตุ้นออกซิเจนโมเลกุลและสอดอะตอมออกซิเจนหนึ่งอะตอมเข้าไปในสารตั้งต้น ในขณะที่ลดอีกอะตอมหนึ่งให้เป็นน้ำ ซึ่งเร่งปฏิกิริยาไฮดรอกซิเลชัน (hydroxylations), ดีอัลคิเลชัน (dealkylations) และการออกซิเดชันของเฮเทอโรอะตอม (heteroatom oxidations) (Guengerich, 1999) แม้ว่าจีโนมของมนุษย์จะเข้ารหัส CYP หลายชนิด แต่ไอโซฟอร์มจำนวนหนึ่งในแฟมิลี CYP1, CYP2 และ CYP3 ทำหน้าที่ออกซิเดชันของยาเป็นส่วนใหญ่ โดย CYP3A4 เป็นเอนไซม์ที่สำคัญที่สุดเพียงชนิดเดียวในด้านความหลากหลายของสารตั้งต้น (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013) กิจกรรมของเอนไซม์เหล่านี้มีความแปรปรวนสูง: สามารถเพิ่มขึ้นได้โดยสารกระตุ้นที่เพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ และลดลงได้โดยสารยับยั้งแบบแข่งขันหรือแบบกลไก และแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคลเนื่องจากความหลากหลายทางพันธุกรรมและการควบคุม (Zanger & Schwab, 2013) เนื่องจากยาหลายชนิดเป็นสารตั้งต้น สารยับยั้ง หรือสารกระตุ้นของไอโซฟอร์มเดียวกัน ระบบ CYP จึงเป็นแหล่งหลักของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาทางเมแทบอลิซึม และเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดความแปรปรวนระหว่างผู้ป่วย (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005)

Clinical relevance

การกระตุ้น, การยับยั้ง และความหลากหลายทางพันธุกรรมของ CYP เป็นสาเหตุของปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิด และเป็นสาเหตุของความแปรปรวนอย่างมากในการได้รับยาในแต่ละบุคคล ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเหล่านี้เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดการปฏิกิริยาหรือการให้ยาสำหรับผู้ป่วยรายใดรายหนึ่ง

Evidence & guidelines

กรอบการกำกับดูแลสำหรับการประเมินปฏิกิริยาระหว่างยาทางเมแทบอลิซึมจัดทำขึ้นโดยอิงตามไอโซฟอร์มหลักของไซโตโครม P450 เคมีของการเร่งปฏิกิริยา บทบาทเด่นของ CYP3A4 และผลกระทบของการควบคุมและความหลากหลายทางพันธุกรรมได้รับการบันทึกไว้ในบทวิจารณ์ที่ครอบคลุม (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013) พร้อมกับการสังเคราะห์เฉพาะไอโซฟอร์มสำหรับเอนไซม์ที่มีความสำคัญทางคลินิก เช่น CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005)

History

เม็ดสีที่ดูดซับแสงที่ 450 นาโนเมตรเมื่อถูกรีดิวซ์และจับกับคาร์บอนมอนอกไซด์ถูกระบุในไมโครโซมของตับในช่วงปลายทศวรรษ 1950 และ 1960 และแสดงให้เห็นว่าเป็นฮีโมโปรตีนที่รับผิดชอบต่อเมแทบอลิซึมของยาแบบออกซิเดชัน ทศวรรษต่อมาได้แยกซูเปอร์แฟมิลีออกเป็นแฟมิลีของยีนและไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน และกำหนดให้ CYP3A4 เป็นเอนไซม์หลักในการเมแทบอลิซึมยาในมนุษย์ (Guengerich, 1999) โดยงานวิจัยในภายหลังได้รวมการควบคุมและความหลากหลายทางเภสัชพันธุกรรมเข้าไว้ด้วยกัน (Zanger & Schwab, 2013)

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

เหตุใดระบบไซโตโครม P450 จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อเมแทบอลิซึมของยา?

ซูเปอร์แฟมิลี CYP เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันในระยะที่ 1 ส่วนใหญ่สำหรับยาที่ใช้ทางคลินิก และไอโซฟอร์มบางชนิด ซึ่งนำโดย CYP3A4 ทำหน้าที่ส่วนใหญ่ของการทำงานนั้น เนื่องจากเอนไซม์เหล่านี้สามารถถูกกระตุ้นหรือยับยั้งได้และมีความหลากหลายทางพันธุกรรม จึงเป็นแหล่งสำคัญของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาและความแปรปรวนในการได้รับยา

ความแตกต่างระหว่างสารกระตุ้นและสารยับยั้งเอนไซม์ CYP คืออะไร?

สารกระตุ้นจะเพิ่มปริมาณหรือกิจกรรมของเอนไซม์ ซึ่งมีแนวโน้มที่จะเร่งการเมแทบอลิซึมของสารตั้งต้น ในขณะที่สารยับยั้งจะขัดขวางการทำงานของเอนไซม์ ซึ่งมีแนวโน้มที่จะชะลอการเมแทบอลิซึมและเพิ่มการได้รับสารตั้งต้น