เภสัชจลนศาสตร์ที่เปลี่ยนแปลงไปในภาวะเจ็บป่วย (ภาวะบกพร่องของไต/ตับ)

ภาวะบกพร่องของไตและตับเป็นความล้มเหลวของอวัยวะสองชนิดที่เปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ของยาได้อย่างคาดการณ์ได้มากที่สุด เนื่องจากไตและตับเป็นเส้นทางหลักในการกำจัดยาและเมแทบอไลต์ของยาออกจากร่างกาย การทำงานของไตหรือตับที่ลดลงจึงลดการกำจัดยา ยืดระยะเวลาครึ่งชีวิต และอาจเพิ่มการสัมผัสยาได้ นอกจากนี้ ภาวะบกพร่องยังเปลี่ยนแปลงการกระจายตัวและการเผาผลาญยาผ่านผลกระทบรองต่อการจับกับโปรตีน ความสมดุลของของเหลว และการไหลเวียนของเลือด

Definition

เภสัชจลนศาสตร์ที่เปลี่ยนแปลงไปในภาวะเจ็บป่วยหมายถึงการเปลี่ยนแปลงอย่างเป็นระบบในการดูดซึม การกระจายตัว การเผาผลาญ และการกำจัดยาที่เกิดจากการทำงานผิดปกติของอวัยวะ — โดยหลักคือภาวะบกพร่องของไตและตับ — ซึ่งลดการกำจัดยาและปรับเปลี่ยนการสัมผัสยาเมื่อเทียบกับผู้ที่มีการทำงานของอวัยวะปกติ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงการทำงานของไตและตับที่บกพร่องส่งผลต่อการดูดซึม การกระจายตัว การเผาผลาญ และการกำจัดยาอย่างไร: การลดลงของการกำจัดยาและเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์โดยไต; การลดลงของการเผาผลาญยาโดยตับและการเปลี่ยนแปลงการสกัดผ่านครั้งแรก (first-pass extraction); และผลกระทบทางอ้อมของโรคของอวัยวะต่อการจับกับโปรตีนในพลาสมา ปริมาตรการกระจายตัว และการแสดงออกของตัวขนส่งและเอนไซม์ นี่เป็นหัวข้ออ้างอิงเชิงกลไกและไม่ได้ให้กฎการให้ยา

Core questions

• การทำงานของไตที่ลดลงเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาและเมแทบอไลต์ที่ถูกกำจัดโดยไตอย่างไร?
• ภาวะบกพร่องของตับเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญยาและการสกัดผ่านครั้งแรกอย่างไร?
• โรคของอวัยวะเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนและปริมาตรการกระจายตัวอย่างไร?
• เหตุใดผลกระทบของภาวะบกพร่องจึงมีมากกว่าสำหรับยาบางชนิดเมื่อเทียบกับยาชนิดอื่น?

Key concepts

• การกำจัดยาโดยไตและการกรองผ่านโกลเมอรูลัส
• การกำจัดยาโดยตับและอัตราส่วนการสกัด
• การเผาผลาญผ่านครั้งแรก
• การสะสมของเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และเป็นพิษ
• การเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนในพลาสมา
• การเปลี่ยนแปลงปริมาตรการกระจายตัว
• การยืดระยะเวลาครึ่งชีวิต

Mechanisms

ไตกำจัดยาและเมแทบอไลต์ที่ละลายน้ำได้หลายชนิดโดยการกรองผ่านโกลเมอรูลัสและการขนส่งผ่านท่อไต ดังนั้น อัตราการกรองผ่านโกลเมอรูลัสที่ลดลงจึงลดการกำจัดยาโดยไตและอาจทำให้เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์หรือเป็นพิษสะสมได้ (Hartmann et al., 2010) ตับกำจัดยาโดยการเผาผลาญและการขับออกทางน้ำดี; ภาวะบกพร่องของตับลดความสามารถของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญ และโดยการลดการไหลเวียนของเลือดในพอร์ทัลและรบกวนโครงสร้างไซนูซอยด์ จึงเปลี่ยนแปลงการสกัดผ่านครั้งแรก ทำให้ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากของยาที่มีการสกัดสูงอาจเพิ่มขึ้น (Verbeeck, 2008) โรคทั้งสองยังเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นและการจับกับโปรตีนในพลาสมา เปลี่ยนแปลงความสมดุลของของเหลวและปริมาตรการกระจายตัว และสามารถปรับการแสดงออกของเอนไซม์และตัวขนส่งที่ใช้ในการเผาผลาญได้ ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงการสัมผัสยาจึงสะท้อนถึงการรวมกันของการลดลงของการกำจัดยาและการเปลี่ยนแปลงการกระจายตัว (Wilkinson, 2005)

Clinical relevance

ภาวะบกพร่องของไตและตับเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดบางประการที่ทำให้การสัมผัสยาแตกต่างจากผู้ใหญ่ทั่วไป ทำให้เป็นหัวใจสำคัญในการประเมินหลักฐานและข้อกำหนดการศึกษาภาวะบกพร่องของอวัยวะตามกฎระเบียบ ข้อมูลนี้อธิบายการเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา; อธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเข้าใจในที่นี้ขึ้นอยู่กับการทบทวนเภสัชวิทยาคลินิกของการกำจัดยาในภาวะบกพร่องของอวัยวะ หน่วยงานกำกับดูแลกำหนดและให้คำแนะนำสำหรับการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์เฉพาะสำหรับภาวะบกพร่องของไตและตับในระหว่างการพัฒนายา ซึ่งจะระบุลักษณะว่าภาวะบกพร่องเปลี่ยนแปลงการสัมผัสยาสำหรับยาที่กำหนดอย่างไร

History

ตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เป็นต้นมา เภสัชวิทยาคลินิกได้ยืนยันว่าความล้มเหลวของอวัยวะเปลี่ยนแปลงการจัดการยาอย่างเป็นระบบ โดยมีการเผาผลาญผ่านครั้งแรกของตับในโรคตับและการกำจัดยาโดยไตในภาวะไตวายเป็นกลไกหลักที่ได้รับการบันทึกไว้ งานนี้เป็นพื้นฐานสำหรับความคาดหวังสมัยใหม่ที่ว่ายาควรได้รับการระบุลักษณะในภาวะบกพร่องของไตและตับ

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

เหตุใดภาวะบกพร่องของไตหรือตับจึงเพิ่มการสัมผัสยา?

อวัยวะเหล่านี้เป็นเส้นทางหลักในการกำจัดยา; เมื่อการทำงานของอวัยวะลดลง การกำจัดยาก็ลดลงและครึ่งชีวิตก็ยาวนานขึ้น ดังนั้นยาในขนาดที่กำหนดจึงทำให้เกิดความเข้มข้นของยาที่สูงขึ้นและยาวนานขึ้น

ภาวะบกพร่องส่งผลต่อยาทุกชนิดเท่ากันหรือไม่?

ไม่ ผลกระทบจะมากที่สุดสำหรับยาที่พึ่งพาอวัยวะที่บกพร่องในการกำจัดยาเป็นอย่างมาก และน้อยกว่าสำหรับยาที่ถูกกำจัดโดยอวัยวะอื่นเป็นหลัก หรือโดยเส้นทางที่โรคไม่ได้ส่งผลกระทบ