ความเป็นพิษจากสารเคมีและการบาดเจ็บที่เกิดจากยา

ความเป็นพิษจากสารเคมีและการบาดเจ็บที่เกิดจากยาคือการศึกษาความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกิดจากยาที่ใช้ในการรักษา สารเคมีอุตสาหกรรมและในครัวเรือน และสารพิษในสิ่งแวดล้อม โดยอธิบายว่าสารประกอบภายนอกร่างกาย — โดยตรงหรือหลังจากการกระตุ้นทางเมตาบอลิซึม — ทำลายเซลล์ได้อย่างไร ทำไมการบาดเจ็บมักจะสัมพันธ์กับปริมาณยาแต่บางครั้งก็คาดเดาไม่ได้ และทำไมอวัยวะบางส่วน เช่น ตับและไต จึงเป็นเป้าหมายซ้ำๆ

Definition

ความเป็นพิษจากสารเคมีและการบาดเจ็บที่เกิดจากยา หมายถึง ความเสียหายของเซลล์หรือเนื้อเยื่อทั้งในเชิงโครงสร้างและการทำงานที่เกิดจากสารเคมีและยาจากภายนอกร่างกาย ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้จากผลที่ขึ้นกับปริมาณยา (โดยธรรมชาติ) ของสารนั้นหรือสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ หรือเป็นปฏิกิริยาเฉพาะบุคคลที่ขึ้นอยู่กับปัจจัยของโฮสต์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกหลักของการบาดเจ็บจากสารเคมีและยา (ความเป็นพิษต่อเซลล์โดยตรง, การก่อตัวของสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์, ภาวะเครียดออกซิเดชัน, และปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันหรือปฏิกิริยาเฉพาะบุคคล), ความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษที่คาดเดาได้และความเป็นพิษเฉพาะบุคคล, และรูปแบบของความเสียหายของอวัยวะที่เกิดขึ้น นี่คือข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไกและสัณฐานวิทยา ไม่ใช่คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยา ยาแก้พิษ หรือการจัดการทางคลินิกของการเป็นพิษ

Core questions

• ยาและสารเคมีทำลายเซลล์โดยตรงเทียบกับการทำลายผ่านสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ได้อย่างไร?
• อะไรคือสิ่งที่แยกความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษที่คาดเดาได้และขึ้นกับปริมาณยา (โดยธรรมชาติ) กับการบาดเจ็บเฉพาะบุคคลที่ขึ้นกับโฮสต์?
• ทำไมตับและไตจึงมีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อการบาดเจ็บจากสารเคมีและยา?
• กลไกทางภูมิคุ้มกันมีส่วนทำให้เกิดความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกิดจากยาได้อย่างไร?

Key concepts

• ความเป็นพิษโดยธรรมชาติ (ขึ้นกับปริมาณยา)
• ปฏิกิริยาของยาเฉพาะบุคคล
• การก่อตัวของสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์
• การพร่องกลูตาไธโอน
• ภาวะเครียดออกซิเดชัน
• การบาดเจ็บที่เกิดจากแฮปเทนและภูมิคุ้มกัน
• ความเป็นพิษต่ออวัยวะเป้าหมาย (ความเป็นพิษต่อตับ, ความเป็นพิษต่อไต)

Mechanisms

การบาดเจ็บจากสารเคมีและยาเป็นไปตามรูปแบบกว้างๆ สองแบบ ความเป็นพิษโดยธรรมชาติ (intrinsic toxicity) ขึ้นอยู่กับปริมาณยาและสามารถคาดเดาได้: สารนั้นหรือสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์จะทำลายเซลล์เมื่อเกินขีดจำกัดที่กำหนด พาราเซตามอลเป็นตัวอย่างคลาสสิก — เมื่อได้รับในปริมาณสูง สารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ NAPQI จะทำให้กลูตาไธโอนหมดไปและจับกับโปรตีนของเซลล์ตับ ทำให้เกิดภาวะเนื้อตายรอบหลอดเลือดดำส่วนกลาง (centrilobular necrosis) (Larson, 2007) ในทางตรงกันข้าม การบาดเจ็บเฉพาะบุคคล (idiosyncratic injury) ส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับปริมาณยาและขึ้นอยู่กับปัจจัยของโฮสต์; เชื่อกันว่าสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวทำงานร่วมกันเพื่อให้เฉพาะบุคคลที่มีความอ่อนไหวเท่านั้นที่ได้รับผลกระทบ ซึ่งทำให้ปฏิกิริยาดังกล่าวหายากแต่ร้ายแรงและยากที่จะคาดเดา (Uetrecht, 2019) ภายใต้รูปแบบทั้งสองนี้มีเหตุการณ์ระดับเซลล์ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ — การจับตัวแบบโควาเลนต์กับโปรตีนและ DNA, ภาวะเครียดออกซิเดชัน, ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย, และการกระตุ้นการอักเสบหรือภูมิคุ้มกัน — และอวัยวะที่ดูดซึม, เมตาบอไลซ์, หรือขับสารนั้นออก (มักจะเป็นตับหรือไต) มักจะได้รับความเสียหาย (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021)

Clinical relevance

ความเข้าใจเกี่ยวกับการบาดเจ็บจากสารเคมีและยาเป็นพื้นฐานในการรับรู้ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาและการเป็นพิษ รวมถึงการตีความรูปแบบความเป็นพิษในเนื้อเยื่อ มันอธิบายว่าทำไมการบาดเจ็บบางอย่างจึงสัมพันธ์กับปริมาณยาและการบาดเจ็บอื่นๆ คาดเดาไม่ได้; เป็นกรอบอ้างอิงสำหรับกลไกและสัณฐานวิทยา และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยา ยาแก้พิษ หรือการรักษา ซึ่งต้องอาศัยการประเมินทางคลินิกและพิษวิทยาโดยผู้เชี่ยวชาญ

Epidemiology

การบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาเป็นสาเหตุสำคัญของภาวะตับวายเฉียบพลันในหลายประเทศที่มีรายได้สูง และการได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาดโดยเฉพาะอย่างยิ่งเป็นปัจจัยสำคัญ; แม้ว่าปฏิกิริยาเฉพาะบุคคลจะหายากเป็นรายกรณี แต่ก็เป็นเหตุผลสำคัญที่ทำให้ยาบางชนิดถูกถอนหรือจำกัดการใช้ (Larson, 2007; Uetrecht, 2019)

History

พิษวิทยาในฐานะวิทยาศาสตร์ที่เป็นระบบของสารพิษมีรากฐานมายาวนาน แต่คำอธิบายเชิงกลไกสมัยใหม่ของการบาดเจ็บจากสารเคมีและยาพัฒนาขึ้นในศตวรรษที่ยี่สิบด้วยการตระหนักว่าสารประกอบหลายชนิดต้องอาศัยการกระตุ้นทางเมตาบอลิซึมเพื่อสร้างสารตัวกลางที่ออกฤทธิ์ เรื่องราวของพาราเซตามอล — ที่เชื่อมโยงสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ การพร่องกลูตาไธโอน และภาวะเนื้อตายรอบหลอดเลือดดำส่วนกลาง — กลายเป็นกระบวนทัศน์สำหรับความเป็นพิษโดยธรรมชาติ ในขณะที่การชี้แจงที่ช้าลงของการบาดเจ็บเฉพาะบุคคลที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันได้ปรับเปลี่ยนความเข้าใจเกี่ยวกับปฏิกิริยาของยาที่คาดเดาไม่ได้ (Larson, 2007; Uetrecht, 2019)

Debates

อะไรคือสาเหตุของการบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาเฉพาะบุคคล?

เนื่องจากการบาดเจ็บเฉพาะบุคคลส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับปริมาณยาและส่งผลกระทบต่อบุคคลบางรายเท่านั้น การมีส่วนร่วมของสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ ภาวะเครียดของไมโทคอนเดรีย และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอย่างต่อเนื่อง ซึ่งมีนัยยะต่อการคาดการณ์ความอ่อนแอ

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษของยาโดยธรรมชาติและเฉพาะบุคคล?

ความเป็นพิษโดยธรรมชาติขึ้นอยู่กับปริมาณยาและสามารถทำซ้ำได้ — คนส่วนใหญ่ที่ได้รับยาในปริมาณที่สูงพอจะได้รับบาดเจ็บ (เช่นเดียวกับพาราเซตามอล) — ในขณะที่ความเป็นพิษเฉพาะบุคคลส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับปริมาณยาและส่งผลกระทบต่อบุคคลที่มีความอ่อนไหวเท่านั้น ซึ่งมักจะผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน

ทำไมตับจึงเป็นเป้าหมายที่พบบ่อยของการบาดเจ็บจากยาและสารเคมี?

ตับได้รับสารประกอบที่ดูดซึมเข้าไปเป็นจำนวนมากและเป็นแหล่งหลักของการเมตาบอลิซึมยา ดังนั้นจึงได้รับสารเคมีต้นกำเนิดและสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ที่เกิดขึ้นระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพอย่างมาก