ความเป็นพิษต่อระบบอวัยวะและกลไก

ความเป็นพิษต่อระบบอวัยวะคือการศึกษาว่ายาและสารเมแทบอไลต์ของยาทำอันตรายต่ออวัยวะและเนื้อเยื่อเฉพาะส่วนได้อย่างไร โดยจะจัดกลุ่มอาการของอวัยวะเป้าหมายหลักที่พบในการเฝ้าระวังความปลอดภัยของยา ได้แก่ ตับ ไต หัวใจ และระบบภูมิคุ้มกัน และไม่เพียงแต่ตั้งคำถามว่ายาชนิดใดทำอันตรายต่ออวัยวะใด แต่ยังรวมถึงสาเหตุด้วย นั่นคือ กลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่เปลี่ยนการสัมผัสสารเคมีให้กลายเป็นความเสียหายที่วัดผลได้

Definition

ความเป็นพิษต่อระบบอวัยวะหมายถึงผลข้างเคียงของยาที่แสดงออกเป็นการบาดเจ็บต่ออวัยวะหรือระบบสรีรวิทยาที่เฉพาะเจาะจง และการศึกษาเชิงกลไกคือการวิเคราะห์วิถีทางชีวเคมี ระดับเซลล์ และภูมิคุ้มกันที่ยาหรือสารเมแทบอไลต์ของยาก่อให้เกิดการบาดเจ็บนั้น

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจถึงความเป็นพิษเฉพาะอวัยวะที่สำคัญซึ่งเกี่ยวข้องกับความปลอดภัยของยา และกรอบแนวคิดเชิงกลไกที่อธิบายถึงความเป็นพิษเหล่านั้น รวมถึงการบาดเจ็บที่ขึ้นกับขนาดยา (โดยธรรมชาติ) เทียบกับการบาดเจ็บที่เกิดจากปฏิกิริยาเฉพาะบุคคล การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา ความเครียดของไมโทคอนเดรียและภาวะออกซิเดชัน และการตอบสนองที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน นี่คือภาพรวมเชิงการศึกษาอ้างอิงที่เชื่อมโยงไปยังหัวข้อรายละเอียดเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อตับ ความเป็นพิษต่อไต ความเป็นพิษต่อหัวใจ และความเป็นพิษที่เกิดจากภูมิคุ้มกันและสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา นี่ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Sub-topics

• ภาวะหัวใจเป็นพิษจากยา
• ภาวะตับเป็นพิษจากยา
• ภาวะไตเป็นพิษจากยา
• ความเป็นพิษจากปฏิกิริยาของสารเมแทบอไลต์และระบบภูมิคุ้มกัน

Core questions

• อวัยวะใดบ้างที่เป็นเป้าหมายทั่วไปของการบาดเจ็บที่เกิดจากยา และเหตุใดอวัยวะบางชนิดจึงมีความเสี่ยงเป็นพิเศษ?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษโดยธรรมชาติที่คาดการณ์ได้จากขนาดยา กับความเป็นพิษเฉพาะบุคคลที่ขึ้นอยู่กับปัจจัยของแต่ละบุคคล?
• สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย และภาวะออกซิเดชันนำไปสู่การตายของเซลล์ได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่ระบบภูมิคุ้มกันเปลี่ยนการทำลายทางเคมีให้กลายเป็นการทำลายอวัยวะที่มีนัยสำคัญทางคลินิก?

Key concepts

• ความเป็นพิษต่ออวัยวะเป้าหมาย
• ความเป็นพิษโดยธรรมชาติ (ขึ้นกับขนาดยา) เทียบกับความเป็นพิษเฉพาะบุคคล
• การก่อตัวและการกระตุ้นทางชีวภาพของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา
• ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและภาวะออกซิเดชัน
• การบาดเจ็บที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน
• ความอ่อนแอและปัจจัยของแต่ละบุคคล

Mechanisms

กลไกที่เกิดขึ้นซ้ำหลายอย่างครอบคลุมระบบอวัยวะต่างๆ ยาหลายชนิดถูกกระตุ้นทางชีวภาพโดยเอนไซม์เมแทบอไลซ์ให้กลายเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมีซึ่งจับกับโปรตีนและกรดนิวคลีอิกของเซลล์ด้วยพันธะโควาเลนต์ ซึ่งเป็นกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับทั้งความเป็นพิษต่อเซลล์โดยตรงและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ตามมา (Williams & Park, 2002) การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรีย ภาวะออกซิเดชัน และการหยุดชะงักของการขนส่งสารในเซลล์เป็นวิถีทางสุดท้ายที่พบบ่อยที่นำไปสู่การตายของเซลล์ ในขณะที่ระบบภูมิคุ้มกันสามารถขยายหรือเริ่มต้นการบาดเจ็บได้เมื่อสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาเกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อนระหว่างยากับโปรตีนที่ถูกจดจำว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม (Uetrecht, 2019) สาเหตุที่อวัยวะใดอวัยวะหนึ่งตกเป็นเป้าหมายขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ เช่น ตำแหน่งที่ยาสะสม เอนไซม์ที่ยาพบ และความสามารถในการสร้างใหม่และต้านอนุมูลอิสระของเนื้อเยื่อ ตัวอย่างเช่น ไตจะสัมผัสกับความเข้มข้นของยาสูงผ่านการกรองและการขนส่งในท่อไต (Perazella, 2012)

Clinical relevance

การทำความเข้าใจกลไกเฉพาะอวัยวะเป็นพื้นฐานที่หน่วยงานกำกับดูแลและแพทย์ใช้ในการเฝ้าระวัง ตระหนัก และระบุการบาดเจ็บของอวัยวะที่เกิดจากยา กรอบแนวคิดนี้อธิบายว่าเหตุใดการทดสอบทางห้องปฏิบัติการบางอย่างจึงติดตามอวัยวะบางชนิด และเหตุใดความเป็นพิษบางอย่างจึงคาดการณ์ได้ในขณะที่บางอย่างหายากและขึ้นอยู่กับปัจจัยของแต่ละบุคคล เนื้อหานี้อธิบายว่าการบาดเจ็บของอวัยวะที่เกิดจากยาถูกสร้างแนวคิดและศึกษาอย่างไร ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การเฝ้าระวัง หรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ในบรรดาอวัยวะเป้าหมายหลัก ความเป็นพิษที่ขึ้นกับขนาดยามักจะพบได้บ่อยกว่าและคาดการณ์ได้ ในขณะที่ปฏิกิริยาเฉพาะบุคคลนั้นหายากแต่เป็นสาเหตุหลักของการถอนยาออกจากตลาดหลังการวางจำหน่ายและการบาดเจ็บเฉียบพลันต่ออวัยวะต่างๆ เช่น ตับ การมีส่วนร่วมของแต่ละอวัยวะและกลไกจะแตกต่างกันไปตามประเภทของยา ประชากรที่สัมผัส และระบบเฝ้าระวัง และมีรายละเอียดอยู่ในหัวข้อแต่ละรายการ

History

ความตระหนักถึงความเป็นพิษของยาเฉพาะอวัยวะเพิ่มขึ้นตลอดวิชาเภสัชวิทยาในศตวรรษที่ 20 และถูกทำให้ชัดเจนยิ่งขึ้นโดยการบาดเจ็บหลังการวางจำหน่ายที่โดดเด่นซึ่งผลักดันการพัฒนาการเฝ้าระวังความปลอดภัยของยา จากนั้นพิษวิทยาเชิงกลไกได้ปรับกรอบอาการเหล่านี้หลายอย่างให้เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรีย และการจดจำโดยภูมิคุ้มกัน ซึ่งเปลี่ยนสาขาจากการจัดทำรายการว่ายาชนิดใดทำอันตรายต่ออวัยวะใดไปสู่การอธิบายวิถีทางที่เกี่ยวข้อง (Williams & Park, 2002; Uetrecht, 2019)

Debates

สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยามีบทบาทสำคัญเพียงใดต่อความเป็นพิษต่ออวัยวะเฉพาะบุคคล?

การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยามีความสัมพันธ์อย่างมากกับความเป็นพิษเฉพาะบุคคลหลายชนิด แต่เนื่องจากบุคคลส่วนใหญ่ที่สัมผัสยาสามารถทนต่อยาชนิดเดียวกันได้ ขอบเขตที่การกระตุ้นทางชีวภาพมีความจำเป็นหรือเพียงพอ เทียบกับการที่ต้องมีปัจจัยภูมิคุ้มกันและปัจจัยของแต่ละบุคคลเพิ่มเติม ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Mark A. Perazella

Seminal works

• williams2002
• uetrecht2019

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษต่ออวัยวะโดยธรรมชาติกับความเป็นพิษต่ออวัยวะเฉพาะบุคคล?

ความเป็นพิษโดยธรรมชาติขึ้นอยู่กับขนาดยาและสามารถคาดการณ์ได้โดยทั่วไปจากคุณสมบัติของยา ดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะส่งผลกระทบต่อคนส่วนใหญ่เมื่อได้รับยาในปริมาณที่สูงพอ ความเป็นพิษเฉพาะบุคคลนั้นหายาก ส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับขนาดยา และขึ้นอยู่กับปัจจัยเฉพาะของแต่ละบุคคล ซึ่งทำให้คาดการณ์ได้ยากขึ้น

เหตุใดอวัยวะบางชนิดจึงได้รับบาดเจ็บจากยาบ่อยกว่าอวัยวะอื่นๆ?

อวัยวะที่ได้รับความเข้มข้นของยาสูง มีการเผาผลาญยาอย่างกว้างขวาง หรือมีความสามารถจำกัดในการล้างพิษและซ่อมแซม เช่น ตับและไต มักเป็นเป้าหมายบ่อยครั้ง แม้ว่าหัวใจและระบบภูมิคุ้มกันก็เป็นตำแหน่งสำคัญของการบาดเจ็บเช่นกัน