ภาวะตับเป็นพิษและการบาดเจ็บของตับจากยา

ภาวะตับเป็นพิษคือการบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยา ผลิตภัณฑ์สมุนไพร หรือสารเคมีอื่นๆ เนื่องจากตับเป็นอวัยวะหลักในการเผาผลาญยาของร่างกาย จึงมีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ และการบาดเจ็บของตับจากยา (DILI) เป็นทั้งสาเหตุหลักของการถอนยาออกจากตลาดและเป็นสาเหตุสำคัญของภาวะตับวายเฉียบพลัน

Definition

ภาวะตับเป็นพิษ หรือการบาดเจ็บของตับจากยา คือความเสียหายต่อตับ — ตั้งแต่การเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ที่ไม่แสดงอาการไปจนถึงเนื้อร้ายของเซลล์ตับและภาวะตับวายเฉียบพลัน — ซึ่งเกิดจากการได้รับยา ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารหรือสมุนไพร หรือสารแปลกปลอมอื่นๆ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมรูปแบบของการบาดเจ็บของตับที่เกิดจากสารเคมี ความแตกต่างระหว่างภาวะตับเป็นพิษแบบจำเพาะในตัวยา (ขึ้นกับขนาดยา คาดการณ์ได้) และแบบเฉพาะบุคคล (ขึ้นกับปัจจัยของผู้ป่วย คาดการณ์ไม่ได้เป็นส่วนใหญ่) กลไกหลักของการบาดเจ็บของเซลล์ตับ และวิธีการรับรู้และจำแนก DILI เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา ไม่ใช่แนวทางในการวินิจฉัยหรือการจัดการโรค

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการบาดเจ็บของตับจากยาแบบจำเพาะในตัวยาและแบบเฉพาะบุคคล?
• เหตุใดตับจึงมีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อการบาดเจ็บจากสารเคมี?
• รูปแบบการบาดเจ็บของเซลล์ตับ, การคั่งของน้ำดี, และแบบผสมผสานถูกกำหนดไว้อย่างไร?
• การบาดเจ็บของตับเกิดจากยาชนิดใดชนิดหนึ่งได้อย่างไร?

Key concepts

• ภาวะตับเป็นพิษแบบจำเพาะในตัวยา (ขึ้นกับขนาดยา)
• ภาวะตับเป็นพิษแบบเฉพาะบุคคล
• การบาดเจ็บของเซลล์ตับ เทียบกับการคั่งของน้ำดี เทียบกับการบาดเจ็บแบบผสมผสาน
• สารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และการพร่องกลูตาไธโอน
• การจำแนกรูปแบบค่า R
• กฎของ Hy

Key theories

สมมติฐานสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์

สารพิษต่อตับหลายชนิดไม่ได้เป็นพิษด้วยตัวมันเอง แต่ถูกกระตุ้นทางชีวภาพโดยเอนไซม์ในตับ (โดยเฉพาะไซโตโครม P450) ให้กลายเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ซึ่งจับกับโปรตีนในเซลล์ ทำให้กลูตาไธโอนพร่องลง และกระตุ้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตายของเซลล์ อะเซตามิโนเฟนเป็นตัวอย่างต้นแบบของการบาดเจ็บที่ขึ้นกับขนาดยาผ่านเส้นทางนี้

Mechanisms

ตับได้รับเลือดจากระบบไหลเวียนพอร์ทัลและอุดมไปด้วยเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา ดังนั้นจึงสัมผัสกับสารเคมีที่รับประทานเข้าไปในความเข้มข้นสูงและสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ซึ่งตับสร้างขึ้น สารพิษต่อตับโดยตรง เช่น อะเซตามิโนเฟนในปริมาณที่เกินขนาด ทำให้เกิดการบาดเจ็บที่คาดการณ์ได้และสัมพันธ์กับขนาดยา โดยการสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ซึ่งเกินความสามารถของกลูตาไธโอนในการป้องกันและทำลายเซลล์ตับ การบาดเจ็บแบบเฉพาะบุคคลส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับขนาดยาและขึ้นอยู่กับปัจจัยของผู้ป่วย รวมถึงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและการปรับตัว ทำให้เกิดได้ยากสำหรับยาแต่ละชนิด แต่มีความสำคัญโดยรวม กลไกที่เสนอรวมถึงการจับโปรตีนโดยสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ (haptenation) การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรีย และการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011)

Clinical relevance

การบาดเจ็บของตับจากยาเป็นข้อกังวลหลักในการพัฒนายาและการเฝ้าระวังยา และเป็นสาเหตุที่ได้รับการยอมรับของภาวะตับวายเฉียบพลัน แนวคิดของกฎของ Hy — ที่ว่าการบาดเจ็บของเซลล์ตับที่มาพร้อมกับภาวะดีซ่านบ่งชี้ถึงการพยากรณ์โรคที่ร้ายแรง — แสดงให้เห็นว่ารูปแบบความผิดปกติของการตรวจการทำงานของตับถูกตีความว่าเป็นสัญญาณความปลอดภัยอย่างไร บทความนี้อธิบายว่าภาวะตับเป็นพิษถูกเข้าใจและจำแนกอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ในการศึกษาทะเบียนผู้ป่วยขนาดใหญ่ในสหรัฐอเมริกา ยาปฏิชีวนะเป็นกลุ่มยาที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของตับจากยาแบบเฉพาะบุคคล และผลิตภัณฑ์สมุนไพรและอาหารเสริมคิดเป็นสัดส่วนที่สำคัญของกรณีผู้ป่วย ผู้ป่วยจำนวนไม่น้อยมีอาการบาดเจ็บที่คงอยู่หรือรุนแรง (Chalasani et al., 2008) พิษจากอะเซตามิโนเฟนเป็นสาเหตุหลักที่สามารถระบุได้ของภาวะตับวายเฉียบพลันในหลายประเทศ

History

ความเข้าใจอย่างเป็นระบบเกี่ยวกับภาวะตับเป็นพิษจากยาเป็นผลมาจาก Hyman Zimmerman ซึ่งการสังเกตของเขาเกี่ยวกับภาวะดีซ่านที่มาพร้อมกับการบาดเจ็บของเซลล์ตับได้ถูกจัดระเบียบเป็นกฎของ Hy ต่อมาทะเบียนผู้ป่วยเชิงรุก เช่น เครือข่ายการบาดเจ็บของตับจากยาแห่งสหรัฐอเมริกา (United States Drug-Induced Liver Injury Network) ได้ระบุสาเหตุและผลลัพธ์ของการบาดเจ็บแบบเฉพาะบุคคลในการปฏิบัติงานร่วมสมัย (Chalasani et al., 2008)

Debates

จะคาดการณ์การบาดเจ็บของตับจากยาแบบเฉพาะบุคคลได้อย่างไร?

เนื่องจากการบาดเจ็บแบบเฉพาะบุคคลนั้นหายากและขึ้นอยู่กับปัจจัยของผู้ป่วย จึงยากที่จะตรวจพบในการทดลองก่อนการวางตลาด การมีส่วนร่วมสัมพัทธ์ของกลไกการเผาผลาญ ไมโทคอนเดรีย และภูมิคุ้มกัน รวมถึงคุณค่าของเครื่องหมายความเสี่ยงทางพันธุกรรม ยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาอยู่

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างภาวะตับเป็นพิษแบบจำเพาะในตัวยาและแบบเฉพาะบุคคล?

ภาวะตับเป็นพิษแบบจำเพาะในตัวยาขึ้นอยู่กับขนาดยาและคาดการณ์ได้เป็นส่วนใหญ่ เช่นเดียวกับการใช้ยาอะเซตามิโนเฟนเกินขนาด ภาวะตับเป็นพิษแบบเฉพาะบุคคลส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับขนาดยา ขึ้นอยู่กับปัจจัยของผู้ป่วย และหายากและยากที่จะคาดการณ์สำหรับยาแต่ละชนิด

เหตุใดตับจึงมักเป็นอวัยวะที่ได้รับบาดเจ็บจากยา?

ตับได้รับสารเคมีที่รับประทานเข้าไปผ่านระบบไหลเวียนพอร์ทัล และเป็นแหล่งหลักของการเผาผลาญยา ดังนั้นจึงสัมผัสกับทั้งความเข้มข้นของยาที่สูงและสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ที่ตับผลิตขึ้น